Solicitando un documento sobre la aplicación clínica de la epigenética,

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Autor: Fuente: Editorial China Medical Frontier: Yiyun Categoría: Resumen de expertos Fecha: 2006-11-13 Hoy/Vista general: 1/3636.

A principios de la década de 1950, Watson y Crick establecieron un modelo de estructura molecular del ADN, que impulsó en gran medida el desarrollo de las ciencias de la vida. Desde entonces, la genética se ha convertido en una rama importante de la investigación médica moderna. Los humanos se han dado cuenta de que las mutaciones genéticas pueden causar enfermedades como la enfermedad de Huntington (HC) y la fibrosis quística. En los últimos años ha surgido en genética una nueva disciplina de gran alcance: la epigenética, que estudia principalmente los cambios de heredabilidad en la expresión genética sin implicar cambios en la secuencia del ADN. Esta disciplina en rápido desarrollo revela fenómenos clínicos complejos a nivel molecular, lo que brinda esperanza para resolver los misterios de la vida y vencer las enfermedades.

Principios básicos de la epigenética: metilación del ADN y modificación de histonas

El genoma humano contiene aproximadamente 23.000 genes funcionales. El crecimiento de las células requiere que estos genes funcionales funcionen en momentos y condiciones específicas. expresión a continuación. Los genomas eucarióticos y las histonas están estrechamente empaquetados para formar nucleosomas, la unidad básica de la cromatina. La expresión génica requiere cambiar el estado de la cromatina: cuando el grado de compactación de la cromatina es alto, el gen está en silencio (es decir, no hay actividad transcripcional) cuando el grado de compactación de la cromatina es bajo, el gen se expresa (es decir, hay actividad transcripcional); actividad transcripcional). Esta transformación dinámica de la cromatina está regulada reversiblemente por la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas. Este proceso de modificación epigenética involucra varias enzimas, que incluyen: ADN metiltransferasas (DNMT), histona desacetilasa (HDAC), histona acetilasa, histona metiltransferasa y proteína de unión al dominio metilo MECP2. Las alteraciones en el fenotipo normal del ADN y las histonas regulan la transcripción de genes funcionales y, en última instancia, conducen a las manifestaciones clínicas correspondientes.

La metilación del ADN se refiere a la transferencia de grupos metilo utilizando S-adenosilmetionina (SAM) como donante de metilo bajo la acción de las ADN metiltransferasas (DNMT) a la citosina y al dinucleótido citosina de guanina (CpG). Las áreas donde los CpG están relativamente concentrados se denominan islas CpG. Las islas CpG se encuentran en genes específicos de tejido o genes de mantenimiento. Fisiológicamente, las islas CpG no están metiladas. La metilación anormal de las CpG puede provocar el silenciamiento de genes, inhibir la unión de proteínas sensibles a la metilación a los genes y hacer que los genes sean propensos a mutaciones. La modificación de histonas es principalmente acetilación, y la acetilación de histonas es un proceso dinámico reversible. Hay ADN desmetilado y altos niveles de histonas acetiladas en las regiones activas de la cromatina, pero hay ADN metilado y altos niveles de histonas desacetiladas en las regiones inactivas de la cromatina. Por tanto, como firma epigenética, indica que el gen está silenciado o expresado. Esta modificación reversible permite que la expresión genética sea regulada por factores externos como hormonas, dieta y medicamentos.

La dieta, los polimorfismos genéticos y los efectos de las sustancias químicas en el medio ambiente pueden provocar cambios en el estado de metilación del ADN. La metionina y el folato de la dieta son donantes de grupos metilo metilados en el ADN. Las deficiencias dietéticas de ácido fólico, metionina o selenio pueden alterar el estado de metilación de los genes, provocando defectos del tubo neural, cáncer y arteriosclerosis. La contaminación ambiental, como los productos químicos ocupacionales, las emisiones de combustibles fósiles, la contaminación del agua y el tabaquismo, libera sustancias nocivas como el arsénico (arsénico), los hidrocarburos aromáticos policíclicos (benzopireno), etc., que pueden aumentar la inestabilidad genética y alterar el metabolismo del material celular. La sensibilidad de cada persona a los factores ambientales y dietéticos puede variar según la genética. Por tanto, los factores ambientales y las características genéticas individuales determinan conjuntamente el riesgo de enfermedades epigenéticas subyacentes.

Resultados clínicos de anomalías epigenéticas

Después de la inseminación, los genes del cromosoma paterno sufren rápidamente una desmetilación del ADN y una modificación de las histonas, y luego los genes del cromosoma materno se desmetilan gradualmente, y finalmente Los genes embrionarios recién formados comienzan a metilarse para mantener su propio fenotipo genético. Cualquier lapso en este proceso puede resultar en malformaciones congénitas y trastornos multisistémicos pediátricos, o en la adquisición de susceptibilidad a tumores esporádicos y enfermedades neurodegenerativas.

Impresión genómica e impronta anormal

La impronta genética significa que solo un par de genes (masculino y femenino) puede expresarse en células diploides, y el otro par se silencia mediante metilación. La impronta genética anormal a menudo conduce a una variedad de enfermedades genéticas. Los síndromes de Prader-Willi, Angelman y Beck con Weid Mann son causados ​​por una impronta anormal. El síndrome de Prader-Willi y Angelman es una anomalía epigenética del cromosoma 15. El síndrome de Beckwith-Wiedemann es causado por mutaciones epigenéticas en el cromosoma 11 que provocan la pérdida de la impronta genética. Recientemente, la función de impresión de las células del trofoblasto se ha implicado como causa de preeclampsia.

Tecnología de reproducción asistida

La tecnología de reproducción asistida traerá mayores riesgos de enfermedades genéticas, como retraso del crecimiento intrauterino, parto prematuro, bajo peso al nacer, muerte fetal intrauterina, síndrome de Angelman-Beckwith-Wiedemann , etc. La aparición de estas enfermedades puede estar relacionada con cambios epigenéticos y anomalías de la impronta genética. Investigaciones recientes sugieren que las células madre embrionarias humanas conservan una huella genética normal y estas células pueden tener implicaciones terapéuticas.

Cáncer y terapia epigenética

El cáncer es una enfermedad de varios pasos en la que la acumulación de múltiples anomalías genéticas y epigenéticas transforma una célula normal en un tumor.