¿Cuál es el mejor medicamento para tratar la hepatitis B?
Adefovir dipivoxil es un nuevo fármaco nucleósido contra la hepatitis B desarrollado por Gilead Sciences en Estados Unidos y que ha realizado ensayos clínicos de fase II y fase III en el extranjero. Los datos de investigaciones clínicas extranjeras muestran que el adefovir puede inhibir eficazmente la replicación del ADN del VHB, lo que hace que el título de ADN del VHB disminuya rápidamente, y el adefovir puede continuar inhibiendo eficazmente las mutaciones en pacientes resistentes a lamivudina. La Administración de Alimentos y Medicamentos de China aprobó el fármaco para ensayos clínicos en China en junio de 2000. En la actualidad, la primera fase de ensayos clínicos ha finalizado y la segunda fase de ensayos clínicos se lanzó oficialmente entre junio de 2002 y febrero de 2002.
1. Mecanismo de acción
Adefovir dipivoxil es un profármaco del compuesto de adenina fosfato adefovir dipivoxil. Su fórmula molecular es C20H32N5O8P y su peso molecular es 501,48. Después de la administración oral, se convierte en adefovir en el cuerpo para ejercer efectos antivirales. El adefovir dipivoxil es un análogo nucleotídico del monofosfato de adenosina que es fosforilado por quinasas celulares in vivo para activar el adefovir dipivoxil. Los mecanismos por los cuales adefovir dipivoxil inhibe la ADN polimerasa o la transcriptasa inversa del VHB incluyen: (1) competir por el sustrato de desoxiadenosina trifosfato (2) terminar el alargamiento de la cadena de ADN viral; La constante inhibidora del difosfato de adefovir sobre la ADN polimerasa del VHB es de 0,1 mmol/L; el efecto inhibidor sobre la ADN polimerasa humana α y γ es débil, y sus constantes de inhibición son 1,18 mmol/L y 0,97 mmol/L respectivamente, por lo que las dosis terapéuticas no son. -Tóxico para las células normales.
II. Eficacia y toxicología
In vitro, la CI50 de adefovir para inhibir las líneas celulares de cáncer de hígado humano transfectadas con VHB HepG2 y HB611 es de 0,2 ~ 2,5 mmol/l y HB611, respectivamente. 0,2 ~ 1,2 mmol/L [1]. El T1/2 intracelular de adefovir dipivoxil es de 30 horas, por lo que el efecto es duradero y puede administrarse una vez al día.
Las cepas resistentes a lamivudina implican mutaciones en los sitios M552V, M552I, L528M y L552M/M552V de la ADN polimerasa del VHB. Los experimentos in vitro demostraron que estos mutantes todavía eran sensibles al adefovir. Sus constantes inhibidoras aumentaron menos de 2,2 veces en comparación con las cepas de tipo salvaje, mientras que la lamivudina aumentó las constantes inhibidoras contra las cepas mutantes entre 8 y 25 veces. Estos datos indican que adefovir puede tratar el VHB resistente a lamivudina y que la terapia combinada con lamivudina puede controlar eficazmente la resistencia a lamivudina. También se encontró que adefovir era sensible a cepas resistentes a famciclovir in vitro.
En experimentos in vivo, se descubrió que el adefovir puede inhibir eficazmente la replicación del virus de la hepatitis B del pato y del virus de la hepatitis de la marmota (WHV). A las marmotas adultas con infección crónica por WHV se les administró adefovir dipivoxil o placebo, 5 mg/kg por vía oral, 15 mg/kg al día, durante 12 semanas. Después del tratamiento, los niveles de ADN de WHV disminuyeron 260 veces en el grupo de 5 mg/kg y más de 1000 veces en el grupo de 15 mg/kg.
IV. Avances en la investigación clínica en el extranjero
Adefovir se encuentra en ensayos clínicos de fase II y fase III en Estados Unidos, Europa, Australia y el Sudeste Asiático. Los ensayos clínicos involucraron a pacientes HBeAg positivos y HBeAg negativos con hepatitis B crónica con mutación pre-C, pacientes con enfermedad hepática compensada resistente a lamivudina, pacientes resistentes a lamivudina con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y pacientes antes y después de un trasplante de hígado. Enfermedad hepática descompensada resistente a mivudina.
En la etapa inicial se llevaron a cabo dos ensayos clínicos de fase II, doble ciego y controlados con placebo, de ALT HBeAg positivo, anormal o normal. El curso de tratamiento fue de 65438±02 semanas y el seguimiento fue de 24 semanas. En estudios clínicos, los pacientes con ALT anormal recibieron dosis de 5 mg/d, 30 mg/d y 60 mg/d. Después de 12 semanas de tratamiento, el ADN del VHB en suero en el grupo de dosis de 5 mg disminuyó en 1 Log10 en comparación con el valor inicial. El ADN del VHB en suero en los grupos de dosis de 30 mg y 60 mg disminuyó 3 ~ 3 ~ 4 Log10, mientras que no hubo cambios significativos en el grupo de placebo. Después de 36 semanas, la tasa de conversión negativa de HBeAg en los grupos de dosis de 30 mg y 60 mg fue de 27, y la tasa de conversión negativa de HBeAg en suero fue de 20.
El aumento de la tasa de seroconversión se correlaciona positivamente con los niveles iniciales de ALT [14]. Los pacientes con ALT normal en estudios clínicos recibieron una dosis de 30 mg/d. Después de 12 semanas de tratamiento, el ADN del VHB en suero disminuyó en 3 log 14 desde el inicio en el grupo de dosis de 30 mg, pero no hubo cambios significativos en el grupo de placebo [14]. Después de 12 semanas de tratamiento, se realizaron pruebas genéticas a todos los pacientes y no se encontraron mutaciones relacionadas con la resistencia a adefovir. En ambos estudios, se produjo deterioro de la función renal en algunos pacientes en los grupos de dosis de 30 mg y 60 mg, manifestado por aumentos en el nitrógeno ureico y la creatinina. La proporción de daño de la función renal se correlaciona positivamente con la dosis, por lo que se utilizará el grupo de dosis de 10 mg en lugar del grupo de dosis de 60 mg en futuros ensayos continuos.
En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, * * * 515 pacientes HBeAg positivos ingresaron al estudio. Durante las primeras 48 semanas, los pacientes se dividieron aleatoriamente en el grupo de 30 mg de adefovir (n=173), el grupo de 10 mg de adefovir (n=172) o el grupo de placebo (n=170). Después de 48 semanas, el grupo de 30 mg recibió placebo durante 96 semanas, el grupo de placebo recibió 10 mg de adefovir durante 96 semanas y el grupo de 10 mg fue aleatorizado nuevamente para recibir placebo 1:1 o continuar con 10 mg de adefovir durante 96 semanas. Todos los pacientes se sometieron a una primera biopsia de hígado dentro de los 6 meses anteriores a la primera aleatorización y a una segunda y tercera biopsia de hígado después de 48 y 96 semanas de tratamiento. Todos los pacientes fueron seguidos durante 24 semanas después de 96 semanas de tratamiento. Después de 48 semanas de tratamiento, las tasas de mejoría histológica (mejoría histológica definida como una disminución de 32 puntos en la puntuación de inflamación necrótica de Knodell y ningún empeoramiento de la puntuación de fibrosis hepática de Knodell) en el grupo de 10 mg y en el grupo de 30 mg fueron 53 y 59. respectivamente, que fueron significativamente más altos que los del grupo placebo (25). Después del tratamiento, el ADN del VHB en suero en el grupo de 10 mg y el grupo de 30 mg disminuyó en 3,52 Log10 y 4,76 Log10 respectivamente desde el valor inicial hasta 0,55 log 10 en el grupo de placebo; La tasa de conversión negativa de HBeAg en el grupo de 10 mg fue de 24, y la tasa de conversión negativa de HBeAg en suero fue de 12, que fueron significativamente más altas que en el grupo de placebo (6 y 11). La tasa de normalización de ALT fue de 48 en el grupo de 10 mg y de 16 en el grupo de placebo. En el estudio, se encontró que los niveles iniciales de ALT se correlacionaban positivamente con la mejora histológica del hígado y la seroconversión de HBeAg [8].
En otro ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, * * * se inscribieron 185 pacientes HBeAg negativos con mutaciones en la región pre-C en el grupo de 10 mg de adefovir o en el grupo de placebo, la proporción es 2:1. Después de 48 semanas de tratamiento, la tasa de mejoría histológica en el grupo de 10 mg fue de 64, significativamente mayor que en el grupo de placebo (33). Después del tratamiento, el ADN del VHB en suero en el grupo de 10 mg disminuyó en 3,91 Log10 y 51 pacientes resultaron negativos, mientras que en el grupo de placebo, el ADN del VHB disminuyó en 1,35 Log10 y ningún paciente resultó negativo. La tasa de normalización de ALT en el grupo de 10 mg fue de 72, que fue significativamente mayor que la del grupo de placebo (29). Actualmente, esta investigación todavía está en curso.
Verbo (abreviatura de verbo) resistencia a medicamentos y mutación del virus
Las bases moleculares de la resistencia al adefovir incluyen: (1) El adefovir es estructuralmente similar al sustrato natural La sustancia dATP es muy similar (2) el adefovir tiene un enlace de cadena abierta flexible; (3) tiene un enlace fosfato.
Después de 48 semanas de tratamiento, se realizaron pruebas a 629 pacientes para detectar mutaciones virales y los resultados mostraron que no se encontraron mutaciones virales que causaran resistencia a adefovir [15]. Gilead informó en la Reunión Anual Estadounidense sobre Enfermedades Hepáticas de 2003 que entre 238 pacientes, se encontró que 4 casos tenían mutaciones en el sitio N236T después de 96 semanas de tratamiento, con una tasa de incidencia de 65.438 ± 0,7, y confirmó que la mutación N236T estaba asociada con Resistencia a adefovir. Relacionada con el fármaco. Otra mutación está en A181V, que puede estar relacionada con la resistencia a adefovir, con una tasa de incidencia de 0,8 a las 96 semanas.
El otro estudio es una continuación de dos estudios previos, doble ciego y controlados con placebo, de ALT HBeAg positivo, anormal o normal. No hubo seroconversiones ni toxicidades relacionadas con el tratamiento durante el tratamiento y el paciente continuó el tratamiento voluntariamente.
La dosis fue inicialmente de 30 mg/d, luego se cambió a 10 mg/d. Durante 136 semanas de observación, adefovir mantuvo efectos antivirales en cepas silvestres y hepatitis B crónica con mutaciones en la región pre-C. No se encontraron diferencias con Adefovir. Mutaciones virales asociadas con la resistencia al defovir.
Siete. Estado actual de la investigación en China
La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. de China aprobó el medicamento para realizar ensayos clínicos de Fase I en China el 5 de junio de 2000. Los ensayos clínicos de fase I se llevaron a cabo de junio a septiembre de 2001. El ensayo clínico de Fase I incluye tres protocolos de investigación: (1) Un estudio de Fase I, unicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad de una dosis oral única de tabletas de adefovir dipivoxil en voluntarios varones sanos chinos y tolerabilidad (2) un estudio de diseño de cuadrado latino, de un solo centro, de fase I, para evaluar la farmacocinética de las tabletas de adefovir dipivoxil en voluntarios varones sanos (3) para evaluar la farmacocinética de las tabletas de adefovir dipivoxil en voluntarios varones sanos; en China Un estudio de fase I, unicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo sobre la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de las tabletas de defovir dipivoxil en voluntarios sanos chinos; Los resultados del estudio de fase I indican que las tabletas orales de adefovir dipivoxil son seguras y bien toleradas en voluntarios chinos sanos. Con la dosis de 10 mg, no se observó deterioro de la función renal. Los parámetros farmacocinéticos son similares a los de estudios extranjeros. Del 5 de junio a octubre de 2002, la Administración Estatal de Productos Médicos aprobó la segunda fase del ensayo clínico de este fármaco en China. El número total de casos de ensayos clínicos de fase II en mi país es 480, todos los cuales son positivos para HBeAg, ADN del VHB y ALT elevados. Hay 12 centros en China. El actual ensayo clínico de Fase II se lanzó oficialmente en junio de 2002 y febrero, y el último paciente se inscribió a finales de febrero de 2003.
Ocho. Opinión
Según los datos de investigación básica y clínica del adefovir, el adefovir puede inhibir eficazmente el ADN del VHB y también tiene un efecto inhibidor significativo sobre las cepas mutantes resistentes a lamivudina. Las mutaciones virales relacionadas con la resistencia al adefovir tienen una baja incidencia y es un fármaco eficaz contra el virus de la hepatitis B con amplias perspectivas de aplicación.
En el tratamiento de la hepatitis B crónica, la eliminación del ADNcc en el núcleo de las células hepáticas es la clave para lograr una eficacia sostenida del tratamiento antiviral. Aunque en investigaciones básicas se descubrió que el adefovir puede inhibir la amplificación del CCCNA del virus de la hepatitis B del pato [16], no puede prevenir eficazmente la formación de CCCNA en el genoma viral. Por lo tanto, se producirá rebote y resurgimiento después de suspender adefovir dipivoxil. Estudios clínicos extranjeros también han informado que algunos pacientes experimentaron un empeoramiento de la hepatitis después de suspender el adefovir dipivoxil. La exacerbación de la hepatitis generalmente ocurre dentro de las 12 semanas posteriores a la suspensión del medicamento y es fácil que ocurra en pacientes que no logran la seroconversión durante el tratamiento. No está claro cuánto tiempo llevará lograr efectos estables, y los pacientes que suspenden el medicamento deben ser observados de cerca.
Aunque la incidencia de nefrotoxicidad del adefovir dipivoxil es baja a una dosis de 10 mg/día, también es motivo de preocupación si aumentará después del uso a largo plazo, y los cambios en la función renal deben monitorearse de cerca. observado. Además, se deben observar y detectar de cerca la mutación del virus y la resistencia a los medicamentos después de una aplicación prolongada. Las perspectivas del tratamiento combinado con interferón u otros fármacos nucleósidos, la seguridad y eficacia en grupos especiales (ancianos, niños, mujeres embarazadas, mujeres lactantes) y si puede prevenir la transmisión vertical de madre a hijo requieren investigación clínica continua. Probado en investigación y práctica.
El nuevo número del "New England Journal of Medicine" informa que en pacientes con hepatitis B crónica que son negativos para el antígeno de la hepatitis E, 48 semanas de tratamiento con adefovir dipivoxil pueden mejorar significativamente la condición del paciente (incluida la histología). , Virología y Bioquímica); pero sus efectos secundarios son relativamente menores y los pacientes no son resistentes a este fármaco.
En los ensayos clínicos de fase I y II, adefovir dipivoxil mostró efectos antivirales significativos en pacientes con hepatitis B crónica. Recientemente, los científicos han realizado más estudios clínicos, cuyo objetivo principal es determinar si adefovir dipivoxil mejora histología hepática en pacientes.
Los sujetos del estudio fueron 185 pacientes con hepatitis B crónica negativos al antígeno de la hepatitis E (HBeAg). Los científicos los dividieron aleatoriamente en dos grupos. El primer grupo tomó 10 mg de adefovir dipivoxil todos los días y el segundo grupo tomó el placebo correspondiente todos los días. El tratamiento dura 48 semanas.
Los resultados del tratamiento mostraron:
En los grupos de 1 y adefovir dipivoxil, las anomalías histológicas hepáticas de 64 pacientes mejoraron; solo 33 pacientes del grupo de placebo mejoraron.
2. La alanina aminotransferasa de 72 pacientes en el grupo de adefovir dipivoxil volvió a la normalidad; solo 29 pacientes en el grupo de placebo volvieron a la normalidad.
3. En el grupo de adefovir dipivoxil, el nivel sérico de ADN del VHB (ácido desoxirribonucleico) de 51 pacientes cayó por debajo de 400 copias/ml, pero no en el grupo de placebo.
4. El nivel promedio de ADN del VHB en el grupo de adefovir dipivoxil fue menor que el del grupo de placebo.
5. En términos de seguridad, adefovir dipivoxil es similar al placebo.
6. No se han encontrado mutaciones de la polimerasa del VHB relacionadas con la resistencia a adefovir dipivoxil.