Consenso de expertos de la CCHRPP | Directrices para informes de seguridad de ensayos clínicos (versión de prueba)
Expertos en redacción (en orden alfabético)
Hospital General de Bainan del Ejército Popular de Liberación de China
Hospital afiliado Caoyu de la Universidad de Qingdao
Hospital Chen Xiaoyun Longhua afiliado a la Universidad de Medicina Tradicional China de Shanghai
Fan Bayer Medical Healthcare Co., Ltd.
Grupo de trabajo fotovoltaico Fan Qiaoyu RDPAC/Pfizer
Primer hospital popular de Jiang Yifeng
Liu Haitao Swiss Vesin Pharmaceutical Consulting Company
Hospital Luqi Renji afiliado a la Facultad de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghai
Shen Yifeng Shanghai Centro de salud mental
Hospital Sheng Aijuan Beijing You'an afiliado a la Universidad Médica Capital
Grupo de trabajo fotovoltaico Tang Xue RDPAC/Compañía Pfizer
Tecnología médica Wanbang Xi Taimei
Grupo de trabajo fotovoltaico Wang Jing RDPAC/Bayer Healthcare
Wu Lei RDPAC
Grupo de trabajo fotovoltaico Xia RDPAC/Novartis Pharmaceuticals
Xu Zhongyuan Hospital Nanfang de la Universidad Médica del Sur
Yuemiao Bayer Medical Healthcare Co., Ltd.
Expertos en auditoría (en orden alfabético)
Hospital del Tercer Ejército del Sudoeste Chen Yongchuan Universidad Médica
Comité de Revisión de Ética Biomédica de Shenzhen
Hospital Popular Provincial de Guangdong
Hospital Provincial Wang Xiuqin Jiangsu
Afiliado al Hospital Wang You'an a Capital Medical University
Hospital Universitario de Medicina Tradicional China Xiong Ningning Nanjing
Capítulo 1 Consideraciones generales
De acuerdo con las orientaciones pertinentes del Consejo Internacional para la Armonización de Técnicas Requisitos de los principios de medicamentos para uso humano (en adelante, denominados colectivamente ICH) y la versión 2020 de las "Buenas prácticas clínicas para la administración de medicamentos de China" (en adelante, denominados colectivamente BPC 2020). Los patrocinadores, investigadores, instituciones de ensayos clínicos y comités de ética tienen la responsabilidad de proteger la seguridad de los sujetos. Las partes relevantes deben centrarse en la seguridad del sujeto a través de la comunicación y revisión de los datos de seguridad. Como principal responsable de los ensayos clínicos, el solicitante debe considerar la protección de los derechos y la seguridad de los sujetos como la consideración básica de los ensayos clínicos. El comité de ética tiene derecho a suspender o finalizar los ensayos clínicos que no se realicen de acuerdo con los requisitos pertinentes; , o si los sujetos sufren lesiones graves inesperadas, los investigadores y sus instituciones de ensayos clínicos son responsables de proteger los derechos e intereses de los sujetos.
En la versión 2020 de GCP, los investigadores de la versión anterior de GCP informaron rápidamente al solicitante, a la institución de ensayos clínicos, al comité de ética, al departamento regulador de medicamentos y a las autoridades sanitarias después de descubrir eventos adversos graves, y los ajustaron a investigación El solicitante informa el SAE al solicitante para su evaluación. Las sospechas de reacciones adversas graves inesperadas (SUSAR) después de la evaluación se informarán a todos los investigadores que participan en el ensayo clínico, a sus instituciones de ensayos clínicos y a los comités de ética, y se informarán a las autoridades nacionales reguladoras de medicamentos y a las autoridades sanitarias. Después de recibir la información de seguridad relacionada con el ensayo clínico proporcionada por el patrocinador, el investigador debe firmarla de manera oportuna y presentar el informe SUSAR proporcionado por el patrocinador al comité de ética.
En este contexto, las instituciones de ensayos clínicos y los comités de ética deben considerar actualizar sus procesos de recopilación, revisión, análisis y revisión de información de seguridad para guiar los proyectos de solicitud de registro de medicamentos (como ensayos clínicos como células e inmunoterapia). Los investigadores y los investigadores deben presentar informes de seguridad a las instituciones de ensayos clínicos y a los comités de ética de manera oportuna.
Por lo tanto, el Comité Organizador del Foro de la Cumbre de China sobre la mejora de las capacidades de investigación clínica y la protección de los sujetos (CCHRPP) y el Comité de la Industria de Investigación y Desarrollo de Medicamentos de la Asociación China de Empresas con Inversión Extranjera (RDPAC) convocaron a la industria. expertos para establecer un grupo de trabajo, con referencia a ICH-GCP-E6(R2), GCP versión 2020, procesamiento de mensajes de seguridad ICH E2B(R3) y especificaciones técnicas de informes de seguridad de casos, datos rápidos de seguridad durante ensayos clínicos de medicamentos.
El siguiente diagrama describe la ruta de generación de informes de seguridad.
Nota: 1) En este ejemplo, el solicitante envía SUSAR al investigador, el investigador envía ética y sistema como línea principal (línea continua), y el solicitante envía directamente ética y sistema como línea auxiliar (línea discontinua). Para obtener más consejos sobre las vías de envío, consulte la Sección 4.1 de este Conocimiento.
Los investigadores deben informar todos los EAG al patrocinador y recibir un informe SUSAR evaluado por el patrocinador para evaluar si son necesarias medidas relevantes para proteger los derechos e intereses de los sujetos. Como principal organismo responsable de proteger los derechos e intereses de los sujetos en los ensayos clínicos de medicamentos, las instituciones de ensayos clínicos deben confirmar a través de los investigadores si se implementan las medidas pertinentes y si los derechos e intereses de los sujetos están adecuadamente protegidos.
El patrocinador debe transmitir de manera efectiva información de seguridad significativa y, sobre la base de garantizar la ceguera de la información, proporcionar información completa sobre la seguridad de los medicamentos en investigación a los investigadores, sus instituciones de ensayos clínicos y los comités de ética tanto como sea posible. La información concluyente sobre riesgo-beneficio es más importante que una simple descripción de un solo evento.
Los investigadores y sus instituciones de ensayos clínicos deben centrarse en todos los eventos de seguridad dentro del centro; el comité de ética se centrará en SUSAR y los eventos de seguridad que puedan afectar la seguridad de los sujetos, la implementación del ensayo clínico y el consentimiento del comité de ética. Al mismo tiempo, los investigadores, las instituciones de ensayos clínicos y los comités de ética también deben prestar atención a la SUSAR del mismo fármaco en lugares fuera de los centros: prestar atención a la seguridad del mismo fármaco del estudio en todos los centros significa prestar atención a la seguridad general. del fármaco del estudio.
Capítulo 2 El investigador cumplimenta el informe SAE.
2.1 Límite de tiempo y requisitos
Los investigadores deben informar los eventos adversos graves al patrocinador por escrito inmediatamente, generalmente dentro de las 24 horas, a menos que se acuerde lo contrario en el plan de investigación.
Al realizar un informe escrito, se debe garantizar que el contenido del informe sea completo y preciso para poder proporcionar una evaluación al solicitante. Si el informe de un paciente contiene múltiples eventos de SAE, una descripción detallada de las características (gravedad, hora de inicio y finalización, juicio de correlación, etc.).
2.2 Juicio de relevancia
Se deben seguir las disposiciones del plan, y se deben emitir juicios científicos y proporcionar bases para la correlación entre "drogas" y "eventos". Clasificaciones binarias comunes de "relevante" e "irrelevante", o clasificaciones múltiples de "definitivamente relevante", "probablemente relevante", "probablemente no relevante" y "definitivamente no relevante". Con base en el principio conservador, deberíamos ser más cautelosos al juzgar lo irrelevante/posiblemente irrelevante.
2.3 Utilice formularios estandarizados
Las BPC de 2020 exigen que los solicitantes informen SUSAR a todos los investigadores e instituciones de ensayos clínicos involucrados en ensayos clínicos, comités de ética, autoridades reguladoras de medicamentos y departamentos de salud. Para reducir la carga y mejorar la eficiencia, se recomienda utilizar formularios estandarizados que cumplan con los requisitos E2B (cubriendo todas las áreas tanto como sea posible). Ver plantilla adicional para el formulario de informe SAE/SUSAR. Si es posible, se pueden integrar sistemas de notificación de eventos adversos graves, notificación electrónica de casos o farmacovigilancia. Se debe tener cuidado de utilizar información anónima de los sujetos.
Capítulo 3 Manejo de incidentes de seguridad por parte de la institución patrocinadora
Los principios de recopilación y presentación de datos deben cumplir con los requisitos pertinentes de GCP 2020 y los estándares para la presentación rápida de informes de datos de seguridad durante la fase clínica de medicamentos. ensayos y programa.
Después de recibir información relacionada con la seguridad de cualquier fuente, el solicitante debe analizarla y evaluarla inmediatamente y emitir un juicio científico e independiente basado en los hechos, incluida la gravedad, la relevancia para el fármaco experimental y si para lo previsto. eventos.
3.1 Manejo de opiniones diferentes
Al evaluar la gravedad y relevancia de un incidente, si se tienen opiniones diferentes a las del investigador, especialmente aquellas que menosprecian el juicio del investigador (como por ejemplo, la el solicitante debe dar razones para juzgar como irrelevantes los eventos que el investigador considera relevantes). Si no hay consenso sobre el juicio de correlación, ninguna de las partes puede descartar la correlación con el fármaco experimental y debe informarlo con prontitud.
3.2 Principio conservador
Al redactar un informe de evaluación, el solicitante debe definir claramente las bases para juzgar la relevancia. La relevancia debe juzgarse cuidadosamente, y cuando no hay una base concluyente para juzgar que no es relevante, tendemos a juzgarla como relevante.
Capítulo 4 Ética de la presentación de informes SUSAR
La presentación de informes SUSAR mencionada en esta sección se refiere a un informe SUSAR separado.
4.1 Proceso
Vea la figura anterior: la ruta del informe de seguridad. Los informes duplicados pueden crear fácilmente una confusión innecesaria. En prácticas relevantes, la FDA también ha dejado claro que los patrocinadores e investigadores no necesitan informar repetidamente. Por lo tanto, se recomienda elegir un modo de presentación en el que los investigadores científicos sean el principal y los solicitantes sean los auxiliares (los solicitantes no necesitan presentar directamente) también se puede acordar que los solicitantes sean la presentación principal y los investigadores sean los auxiliares; o una combinación de ambos.
En la práctica, es necesario obtener el recibo de la otra parte, incluido el recibo del investigador del solicitante y el recibo del investigador del comité de ética. Entre ellos, este último puede utilizarse como certificado presentado por el solicitante al comité de ética.
4.2 Presentación entre centros y entre proyectos
Al enviar informes SUSAR a los investigadores y sus instituciones de ensayos clínicos, los solicitantes deben prestar especial atención a: Presentar cualquiera de los mismos medicamentos experimentales en todos los proyectos de investigación El informe de un centro se envía a todos los investigadores, sitios de ensayos clínicos y comités de ética involucrados en los ensayos clínicos del fármaco.
4.3 Hora de inicio y finalización
La investigación clínica previa a la comercialización comienza a partir de la fecha de aprobación del ensayo clínico/la fecha del permiso tácito de la agencia nacional de revisión de medicamentos comprometida con la investigación posterior a la comercialización; , hora de inicio Esta es la hora de inicio oficial del experimento.
La hora de finalización es la fecha de finalización del seguimiento del último sujeto en China. Los investigadores deben informar al solicitante los EAG que se produzcan después de la finalización del ensayo clínico o después del seguimiento de la conclusión de la revisión y la conclusión de la aprobación. Si se trata de reacciones adversas graves inesperadas, también deben informarlas oportunamente.
4.4 Límites de tiempo
Se deben seguir los requisitos de notificación rápida de 7 días y 15 días, a saber:
(1) Para casos graves mortales o mortales. accidentes que amenazan. Los solicitantes deben informar las reacciones adversas lo antes posible después de enterarse de ellas por primera vez, pero no más de 7 días, e informar y completar la información de seguimiento dentro de los próximos 8 días. (La fecha de la primera notificación al solicitante es el día 0)
(2) En el caso de reacciones adversas graves inesperadas que no sean mortales o que pongan en peligro la vida, el solicitante debe informar lo antes posible después de enterarse por primera vez. pero a más tardar 15 días.
4.5 Formato
Los informes SUSAR deben presentarse con información estandarizada y estructurada, como los formularios de informes SAE/SUSAR y el Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (en adelante, denominados colectivamente CIOMS). formas. Se debe proporcionar información estructurada en el momento de la presentación para facilitar las estadísticas éticas; el texto completo del informe se puede enviar como archivo adjunto en formato PDF para facilitar su lectura.
4.6 Muerte
Además de cumplir con los requisitos generales de SUSAR, los investigadores también deben proporcionar otra información requerida al solicitante y al comité de ética, como informes de autopsia e informes médicos finales.
4.7 Idioma
En principio, el informe deberá estar en chino simplificado. Para los informes con datos originales en inglés, para lograr informes rápidos E2A, la versión en inglés del informe se puede enviar lo antes posible y los informes posteriores se pueden enviar en inglés y chino.
4.8 Distinguir entre informes de centro e informes de fuera del centro
En la revisión propiamente dicha, el comité de ética decide el método de revisión según la situación: para el informe SUSAR de nuestro centro, centrarse en la seguridad de los sujetos y el tratamiento posterior y el juicio de correlación para los informes fuera del centro, centrarse en la tendencia general de riesgo y beneficio del fármaco del ensayo;
Por lo tanto, se pueden utilizar algunos métodos para identificar si SUSAR se produjo en nuestro centro, como el propio informe o la carta de presentación.
4.9 Requisitos ciegos
Para proyectos ciegos, los solicitantes deben prestar especial atención a mantener la ceguera durante todo el proceso de presentación al enviar informes SUSAR en circunstancias especiales (como ceguera aguda), Partes relevantes; puede ser notificado según el acuerdo de ambas partes.
Capítulo 5 Instituciones de presentación de informes de sostenibilidad
Las instituciones de ensayos clínicos de medicamentos son responsables de proteger los derechos e intereses de los sujetos en los ensayos clínicos de medicamentos. La versión anterior de GCP no preveía claramente la presentación de información de seguridad como SUSAR a las instituciones, lo que resultaba en diferentes procesos de trabajo y requisitos para las instituciones nacionales.
La versión 2020 de las BPC estipula que los patrocinadores deben informar de inmediato las reacciones adversas graves sospechadas e inesperadas a todos los investigadores que participan en ensayos clínicos, a sus instituciones de ensayos clínicos y a los comités de ética. El informe de actualización de seguridad proporcionado por el patrocinador durante el período de desarrollo del fármaco debe incluir una evaluación de los riesgos y beneficios del ensayo clínico, y se debe notificar la información relevante a todos los investigadores que participan en el ensayo clínico, a sus instituciones de ensayo clínico y a los comités de ética. . Cada institución debe revisar activamente sus propios procedimientos operativos estándar junto con los requisitos de GCP 2020 para cumplir con los nuevos requisitos.
Para conocer el funcionamiento real de la presentación de SUSAR, consulte el proceso de presentación de ética en 4.1. Se recomienda elegir el modo de presentación con los investigadores como cuerpo principal y los solicitantes como complemento (los solicitantes no necesitan hacerlo). enviar directamente); también puede aceptar postularse. Los envíos humanos son el principal, los envíos de investigadores son el complemento, o ambos.
La organización debe designar una persona dedicada a recibir y revisar los informes SUSAR y los informes de actualización de seguridad.
Después de recibir el informe SUSAR y el informe de seguridad, la institución debe revisarlos y archivarlos, comunicar el contenido del informe y los métodos de procesamiento al investigador cuando sea necesario, comunicarse y coordinar con el comité de ética para manejar los asuntos de protección del sujeto. y Diligenciar el acta o recibo de entrega.
Capítulo 6 Presentación del patrocinador de DSUR
El objetivo principal de desarrollar un informe de actualización de seguridad (en adelante, DSUR) es revisar y evaluar de manera exhaustiva y en profundidad la información recopilada durante el período del informe y en progreso información de seguridad relacionada con los medicamentos (ya sean comercializados o no).
6.1 Proceso
De acuerdo con los requisitos de GCP 2020, como resumen de seguridad por fases, el solicitante debe informar a todos los investigadores que participan en ensayos clínicos, sus instituciones de ensayos clínicos y comités de ética.
6.2 Contenido y requisitos de la presentación
6.2.1 Resumen DSUR e información de conclusiones
De acuerdo con las recomendaciones de ICH E2F, los solicitantes pueden enviar utilizando el resumen ejecutivo de DSUR, y complementar la lista de reacciones adversas graves según sea necesario, describiendo brevemente cualquier cambio en la información de eficacia y seguridad obtenida durante el período de informe DSUR y las medidas que se han tomado o se tomarán para resolver nuevos problemas de seguridad en proyectos de investigación y desarrollo clínicos. .
6.2.2 Proporcionar información DSUR completa cuando así lo requiera la normativa ética.
El Comité de Ética podrá exigir a los solicitantes que proporcionen información DSUR completa al momento de presentar la solicitud.
Para conocer los requisitos específicos para redactar y presentar DSUR, consulte los requisitos y las normas de gestión para los informes de actualización de seguridad durante la I+D que publicarán ICH-E2F y CDE, que incluyen, entre otros, lo siguiente:
Prólogo, incluido el período del informe y el número de serie del informe.
Estudiar mecanismo de acción del fármaco, clasificación terapéutica, indicaciones, posología, vía de administración y forma farmacéutica.
Indicaciones y Poblaciones del Estudio
Cobertura del Ensayo Clínico
Una breve explicación y descripción de la información no incluida en el DSUR y presentada para un estudio de investigación. medicamento Motivo de múltiples DSUR (si corresponde).
Estimación de la exposición acumulada del sujeto
Estado de la lista (global)
Resumen general de la evaluación de seguridad
Resumen de riesgos significativos
p>
Medidas tomadas por razones de seguridad, incluidas revisiones significativas del Manual del Investigador.
Conclusión, conclusión relacionada con riesgo-beneficio
6. 2. 3 Procesamiento de información ciega en DSUR
Cuando el solicitante presenta el DSUR al departamento de regulación de medicamentos. , La columna del medicamento sospechoso en la lista puede contener información sobre el medicamento en el ensayo ciego. Al generar listas de reacciones adversas graves para los investigadores, se debe tener cuidado de ocultar información de fe ciega. Asegúrese de que los investigadores siempre revisen la información de seguridad de forma ciega.
6.3 Límite de tiempo
Los informes anuales deben presentarse de acuerdo con los requisitos y normas de gestión para informes de actualización de seguridad durante I+D emitidos por ICH-E2F y CDE. En principio, el período de presentación de informes no excederá de un año.
Capítulo 7 Sugerencias para la gestión de la información
Cuando los investigadores, las instituciones de ensayos clínicos y los comités de ética utilizan sistemas de información para gestionar la información de seguridad, deben asegurarse de que el sistema de información tenga las siguientes funciones: cargar y recibir información sexual de seguridad, revisión de información de seguridad, recordatorio de riesgos, revisión ética y registro de rastreo. Si el sistema de información puede conectarse al sistema de farmacovigilancia del patrocinador e interactuar con la información de seguridad, se mejorará aún más la eficiencia de la gestión de la información de seguridad.
7.1 Cargar información de seguridad
Los investigadores pueden completar parte o toda la información del informe SAE en línea, o cargar el informe SAE completo al sistema.
A menos que se especifique lo contrario, los investigadores pueden completar informes utilizando plantillas SAE estandarizadas para garantizar que la información de seguridad sea adecuada y completa.
Después de cargarlo, el investigador puede enviar el informe SAE al solicitante a través del sistema, y el sistema le indicará automáticamente el límite de tiempo para enviar el informe.
7.2 Recepción de información de seguridad
Los investigadores, sus instituciones de ensayos clínicos y comités de ética pueden recibir el informe SUSAR del patrocinador, firmar para lectura y llevar el registro de firmas.
7.3 Revisión de la información de seguridad
Las instituciones de ensayos clínicos y los comités de ética pueden revisar sistemáticamente la lista de todos los informes SUSAR y los detalles específicos de cada informe. El sistema debe poder generar una lista de eventos SUSAR para cada uno de los proyectos de investigación de nuestro centro.
Los campos de la lista contienen la siguiente información:
Resumen del informe: número de sujeto, fármaco del estudio, nombre del evento adverso.
Información de gestión: Distinguir entre informes SUSAR centrales y no centrales.
Las instituciones de ensayos clínicos y los comités de ética pueden divulgar la información de los informes correspondientes a través de listas, revisar informes SUSAR individuales y acumular opiniones de revisión.
7.4 Cumplimiento del almacenamiento y transmisión de información electrónica
La transmisión y el almacenamiento de informes deben cifrarse para garantizar la seguridad de los datos.
7.5 Análisis estadístico y advertencias de riesgos
El sistema de información debe ser capaz de contabilizar los datos de seguridad en los proyectos de ensayos clínicos y proporcionar resultados de análisis y advertencias de riesgos, tales como: estadísticas de cada proyecto. El número de varios informes SUSAR (SOC-PT) también cuenta los informes SUSAR de todos los proyectos involucrados en el centro para alertar sobre proyectos y medicamentos de riesgo. El método de alerta temprana específico puede ser: cuando el número de eventos de interés alcanza los requisitos establecidos (como el número de eventos, la frecuencia de ocurrencia), el sistema activará una señal de alerta temprana, que puede enviarse por correo electrónico, SMS, etc. , lo que ayuda a evaluar rápidamente los riesgos del examen y la seguridad del sujeto.
7.6 Revisión ética
El sistema de información debe tener la función de asistir al comité de ética en la revisión y mejora de la eficiencia.
Si mediante análisis estadístico y advertencia de riesgos, el sistema identifica que un determinado plan de ensayo clínico o proceso operativo necesita ser evaluado o incluso modificado, el sistema puede completar tareas como clasificar, planificar, organizar y resumir. información de seguridad.
7.7 Registro de auditoría
El sistema de información debe cumplir plenamente con los requisitos de GCP para sistemas de información, especialmente en términos de registros electrónicos y firmas electrónicas, y completar la verificación del sistema según GAMP) 5 . El sistema puede registrar seguimientos de envío, incluidos registros de recepción de los investigadores y sus instituciones de ensayos clínicos. Al mismo tiempo, el sistema puede registrar todos los registros de operación en el sistema para formar una cadena completa de datos y evidencia, lo que en última instancia garantiza el cumplimiento de los investigadores y postores.
Materiales de referencia:
1. Estándares de Gestión de Calidad para Ensayos Clínicos de Medicamentos, 2020, Administración Estatal de Productos Médicos, Comisión Nacional de Salud.
2.ICH E6 (R2) Buenas prácticas clínicas, 2016, ICH
3.ICH) Especificación técnica para el procesamiento seguro de la información y la presentación de informes de seguridad de casos, 2018, Administración Nacional de Productos Médicos.
4. Normas y procedimientos para la notificación rápida de datos de seguridad durante ensayos clínicos de medicamentos, 2018, Administración Nacional de Productos Médicos.
5. Aviso del Centro de Evaluación de Medicamentos sobre cuestiones relacionadas con las normas y procedimientos para el informe rápido de datos de seguridad durante los ensayos clínicos de medicamentos, 2018, Centro de Evaluación de Medicamentos de la Administración Estatal de Productos Médicos.
6.Informe de actualización de seguridad del desarrollo de ICH E2F, 2011, ICH
7.Gestión de datos de seguridad clínica de ICH E2A: definición e informes rápidos, 1994, ICH
8. Directrices para investigadores clínicos, patrocinadores e IRB. Notificación de eventos adversos al IRB: mejora de la protección de sujetos humanos, 2009, FDA
9. Medidas de gestión para la investigación clínica con células madre (ensayo), 2015, Comisión Nacional de Salud y Planificación Familiar, Administración de Alimentos y Medicamentos de China .
10. Medidas para la Gestión de la Investigación Clínica y Transformación de la Terapia con Células Somáticas (Ensayo) (Borrador para Comentarios), 2019, Comisión Nacional de Salud.
Anexo 1: Plantilla de informe SAE/SUSAR