Introducción a la tolerancia inmune
2 Referencia en inglés Tolerancia inmune
Tolerancia inmune
La tolerancia inmune se refiere a cuando las células inmunes activas Un estado de Falta de reacción cuando entra en contacto con sustancias antigénicas. Es otro tipo importante de respuesta inmune, que es opuesta a la respuesta inmune normal mencionada anteriormente y también diferente de diversas supresiones inmunes no específicas. Este último no tiene especificidad antigénica y tiene una respuesta baja o nula a varios antígenos (Tabla 131).
Según las características de la formación de tolerancia inmune, se puede dividir en dos tipos: natural y adquirida.
La tolerancia inmune puede adquirirse de forma natural o inducirse artificialmente. La primera se llama tolerancia natural y la segunda se llama tolerancia adquirida. Tanto los antígenos extraños como los propios pueden inducir tolerancia inmunitaria, y estos antígenos se denominan tolerógenos. Autotolerancia frente a autoantígenos.
Según el grado de tolerancia inmune, se puede dividir en tolerancia completa y tolerancia incompleta. Este último se presenta de muchas formas. Por ejemplo, la tolerancia sólo a las células T o a las células B se denomina tolerancia a las células T o tolerancia a las células B, respectivamente. Otro ejemplo es la tolerancia de las células inmunocompetentes sólo a determinantes específicos de una molécula de antígeno, sin implicar respuestas a otros determinantes. Estos fenómenos se denominan tolerancias de división. La tolerancia incompleta aún puede manifestarse como la producción de anticuerpos de baja afinidad o la falta de cambio de clase de anticuerpos después de que las células secretoras de anticuerpos se exponen nuevamente al antígeno * * *, lo cual es una desviación inmune.
Tabla 13-1 Comparación de tolerancia inmune e inmunosupresión
Tolerancia inmune, supresión inmune, desaparición o inactivación de líneas celulares, supresión de células Ts y desarrollo defectuoso de células inmunes activas. La condición del trastorno de proliferación y diferenciación puede adquirirse de forma congénita o adquirida, especialmente cuando la función inmune es inmadura o debilitada, es fácil formar defectos congénitos o se produce artificialmente, como rayos X, medicamentos inmunosupresores y suero antilinfocitos. , etc., tiene una alta especificidad y no puede mantenerse durante mucho tiempo. Aplicación clínica transitoria o transitoria de por vida La fase de tratamiento experimental se ha utilizado en reacciones alérgicas, enfermedades autoinmunes y complicaciones de trasplantes sin infección ni descubrimiento de tumores 3 Fenómeno de tolerancia inmune 3.1 Fenómeno de tolerancia natural 1945 Owen observó gemelos fraternos Los vasos sanguíneos de la placenta se fusionan y la sangre Se comunica para formar un cuerpo unido natural. Los glóbulos rojos con dos antígenos de grupos sanguíneos diferentes pueden coexistir en la sangre del ternero, convirtiéndose en una quimera de grupo sanguíneo (este ternero no solo puede mantener células sanguíneas con diferentes antígenos en el cuerpo). Una presencia prolongada sin la producción de los anticuerpos correspondientes también puede aceptar un injerto de piel de otro ternero gemelo sin rechazo. Pero no se pueden recibir injertos de piel de personas no relacionadas. Owen llamó a este fenómeno tolerancia natural. Bur et al. creen que la tolerancia de los gemelos fraternos a las células sanguíneas anormales se debe a la inmadurez de la función inmune durante el período embrionario. Las células sanguíneas anormales que ingresan a la vaca embrionaria pueden causar la supresión de los clones de células inmunes que producen anticuerpos celulares anormales. o destruido. Por lo tanto, los terneros no pueden sobrevivir después del nacimiento. Desarrolla una respuesta inmune a los antígenos anormales de los glóbulos rojos expuestos durante la vida embrionaria. Según esta teoría, se indujo tolerancia experimental en muchas personas.
3.2 Después de la inducción experimental de tolerancia en 1953, Medawar et al. inocularon linfocitos de ratones negros CBA en embriones de ratones de línea A, 8 semanas después del nacimiento, la piel de ratones negros CBA se trasplantó a A. -ratones de línea. Los ratones pueden sobrevivir sin rechazo. Este experimento confirmó la existencia de tolerancia inmune específica al antígeno después de la exposición al antígeno durante la etapa embrionaria. Este descubrimiento supuso un gran avance en nuestra comprensión de los mecanismos de tolerancia, al proponer que la exposición a antígenos en el embrión puede conducir a la tolerancia. Posteriormente se demostró que la tolerancia inmunitaria también se puede inducir en animales adultos, pero es mucho más difícil que en estadios embrionarios.
4 factores que afectan la formación de la tolerancia inmune Después de que las sustancias antigénicas ingresan al cuerpo, a veces conducen a una respuesta inmune positiva y, a veces, a una tolerancia inmune o una respuesta inmune negativa. La aparición de estas dos respuestas inmunes diferentes depende de la influencia de muchos factores, principalmente relacionados con sustancias antigénicas y factores corporales.
4.1 Factores antigénicos 4.1.1 Propiedades antigénicas La tolerancia es sólo una definición funcional. Hay muchos factores que pueden afectar a que un antígeno se convierta en inmunógeno o en tolerancia. Por ejemplo, la gammaglobulina bovina o humana (BGG, HGG) es inmunogénica cuando se polimeriza con moléculas grandes, mientras que los monómeros no polimerizados con moléculas más pequeñas son bien tolerados. Después de que a un animal se le inyecta este antígeno de tolerancia, no responde a inyecciones posteriores de inmunoglobulina. En términos generales, los antígenos con peso molecular pequeño tienen una inmunogenicidad pobre y producen una fuerte tolerancia, que disminuye o aumenta a medida que aumenta el peso molecular. Por ejemplo, la inmunogenicidad de la poliflagelina (peso molecular 104 kD), la flagelina monomérica (peso molecular 40 kD) y el componente A extraído de la flagelina monomérica (peso molecular 18 kD) disminuye en secuencia, mientras que la tolerancia aumenta en secuencia.
Además, los antígenos solubles suelen ser alérgenos y el principio de los anticuerpos de partículas puede provocar fácilmente reacciones inmunitarias positivas. Los antígenos que los fagocitos absorben fácilmente tienden a inducir respuestas inmunitarias, mientras que los antígenos que los fagocitos absorben lenta o difícilmente son en su mayoría tolerogénicos. Una alta densidad de epítopos significa que hay muchos determinantes antigénicos repetidos idénticos en la superficie de la molécula del antígeno, lo que conduce a una fuerte tolerancia.
4.1.2 La dosis de antígeno suficiente para inducir tolerancia varía según el tipo de antígeno, la especie animal, la cepa y la edad, así como el tipo de células efectoras implicadas. En general, cuanto mayor es la dosis de antígeno, más completa y duradera es la tolerancia inducida.
Mitchison informó por primera vez del fenómeno de la tolerancia a la hipoxia en zonas altas en 1964. Cuando inyectó a ratones dosis bajas (108M) y dosis altas (105M) de albúmina sérica bovina (BSA), los animales mostraron tolerancia. Sin embargo, una dosis moderada (107 m) de BSA provocó una buena respuesta inmune.
Las dosis de antígeno necesarias para que las células T y las células B desarrollen tolerancia son significativamente diferentes. La cantidad de antígeno que necesitan las células T es 10.010.000 veces menor que la de las células B, se produce rápidamente (alcanza su punto máximo en 24 horas) y dura varios meses. La tolerancia de las células B no sólo requiere una gran cantidad de antígeno, sino que también ocurre lentamente (12 semanas) y dura poco (varias semanas) (Tabla 132).
Tabla 132 Comparación de las principales características de la tolerancia a las bandas de baja frecuencia y a las bandas de alta frecuencia
La producción de antígeno corto TD por parte de las células T y las células B implica tolerancia a las bandas de baja frecuencia y Tolerancia a la banda de alta frecuencia. La investigación de Waigle muestra que los antígenos en dosis bajas inducen tolerancia en las células T, mientras que los antígenos en dosis altas inducen tolerancia tanto en las células T como en las células B.
La cantidad de antígeno necesaria para la tolerancia está relacionada con la edad del individuo, es decir, aumenta con la edad. También está relacionado con el tipo de antígeno, es decir, los antígenos altamente inmunogénicos pueden causar tolerancia cuando se inyectan en grandes cantidades, y la inyección continua de grandes cantidades de antígenos mejorará la tolerancia. Las dosis altas de antígenos independientes del timo pueden causar tolerancia fácilmente; dosis altas y bajas de antígenos pueden causar fácilmente tolerancia. Los antígenos dependientes del timo pueden inducir tolerancia.
4.1.3 Vía de inyección del antígeno En términos generales, la inyección intravenosa de antígeno es la más fácil para inducir tolerancia, seguida de la inyección intraperitoneal y la inyección subcutánea e intramuscular son las más difíciles. Sin embargo, las consecuencias de la inyección intravenosa en diferentes lugares pueden ser diferentes. La inmunidad se indujo mediante inyección de HGG a través de la vena yugular y la tolerancia se indujo mediante inyección de HGG a través de la vena mesentérica. La inyección intravenosa de IgG o albúmina puede inducir tolerancia y la inyección periférica puede inducir una respuesta inmune. Algunos haptenos inducen la producción de anticuerpos y reacciones alérgicas retardadas cuando se inyectan por vía intradérmica, pero se desarrolla tolerancia después de la administración oral.
La razón por la que la tolerancia se induce fácilmente mediante inyección en la vena mesentérica y porta puede ser que el hígado desempeña un papel en la filtración biológica, despolimerizando los antígenos, y los antígenos agregados son fagocitados y degradados por las células de Kupffer en el hígado. eliminándolos así. Se elimina la parte del antígeno altamente inmunogénico, dejando que el antígeno no polimerizado ingrese al torrente sanguíneo periférico o a los canales linfáticos.
4.2 Factores físicos 4.2.1 Los factores de edad están estrechamente relacionados con la tolerancia y la susceptibilidad. Los datos de Owen y Billingham et al. indican que la exposición del sistema inmunológico durante el período embrionario y neonatal a antígenos, ya sean naturales o artificiales, puede conducir fácilmente a una tolerancia de por vida o a largo plazo. Desde entonces, numerosos experimentos han confirmado la universalidad de este fenómeno. Esto está relacionado principalmente con la inmadurez del sistema inmunológico. Los experimentos in vitro han demostrado que las células inmaduras son más de 30 veces más grandes. Generalmente no es fácil inducir tolerancia en organismos adultos y, a menudo, es necesario combinar otras medidas inmunosupresoras para acelerar el proceso de inducción.
4.2.2 Factores genéticos La facilidad de tolerancia y mantenimiento inmunológico en ratones varía dependiendo de la cepa. Es difícil inducir tolerancia a las cepas F1 que son propensas a enfermedades autoinmunes y la duración de la tolerancia inducida es corta. Todos los ratones desarrollaron espontáneamente cepas parecidas al lupus eritematoso sistémico (LES) humano y no fueron susceptibles a la inducción de tolerancia con haptenos o inmunoglobulinas no agregadas.
4.2.3 Como se mencionó anteriormente, la aplicación combinada de inmunosupresión generalmente no es fácil de inducir tolerancia en adultos usando antígeno solo, y a menudo se requiere una combinación de varias medidas inmunosupresoras. Los métodos más utilizados y eficaces son la irradiación sistémica del tejido linfoide, utilizando suero antilinfocítico, ELA), anticuerpos anti-células TH (anti-CD4 humano, anti-L3T4 de ratón), ciclofosfamida, ciclosporina A, glucocorticoides y otros fármacos inmunosupresores.
El fenómeno anterior no sólo ha sido confirmado por muchos experimentos, sino que también se ha demostrado que es una medida eficaz para prolongar la supervivencia del injerto en el trabajo clínico de trasplante de órganos, y se considera un método convencional para prevenir el rechazo del injerto. .
Los fármacos inmunosupresores por sí solos no pueden inducir la tolerancia inmunitaria específica del antígeno. Estos medicamentos deben combinarse con antígenos para promover la formación de tolerancia inmune, reducir la dosis de antígenos tolerantes y bloquear la diferenciación de células inmunes activas después de los antígenos.
Por ejemplo, la ciclofosfamida puede promover la tolerancia inmune inducida por antígenos. Se ha demostrado que la ciclofosfamida tiene efectos tanto en las células T como en las células B. El mecanismo por el que participa en la inducción de la tolerancia inmune puede estar relacionado con la prevención de la regeneración de los receptores de proteínas inmunes en la superficie de las células B.
Por poner otro ejemplo, cuando se irradia tejido linfoide de todo el cuerpo, se utilizan placas de plomo para cubrir órganos no linfoides importantes, como la médula ósea y los pulmones, por lo que no hay efectos secundarios incluso si la dosis es la misma. hasta 40 Gy (Cy). Este tratamiento destruye los linfocitos maduros del timo y de los órganos linfoides secundarios del cuerpo, produciendo un estado similar al del periodo neonatal. En este momento, los linfocitos inmaduros del timo y los órganos linfoides secundarios pueden volver a formar colonias. Aunque los receptores de antígenos se expresan en la superficie celular, aún no están maduros. Por lo tanto, varios antígenos pueden inducir una tolerancia inmune duradera después de la irradiación del tejido linfoide sistémico. Por ejemplo, se pueden establecer quimeras alogénicas de médula ósea sin enfermedad de injerto contra huésped. En este caso, el mantenimiento de la tolerancia está asociado a la generación de células supresoras específicas en el organismo, denominadas células supresoras naturales. Estas células están presentes en el bazo de animales recién nacidos y irradiados. No tienen los marcadores habituales de superficie de células T y son fenotípicamente similares a las células NK, pero no tienen ningún efecto letal sobre las células diana sensibles a las células NK.
4.3 Bases citológicas de la tolerancia inmune La base citológica de la tolerancia inmune es la tolerancia inmune de las células T y/o B a determinadas sustancias antigénicas. Además, el sistema inmunológico puede generar una respuesta negativa a un antígeno siempre que una de las células T y B sea inmune tolerante. Keeler y otros extirparon el timo de ratones recién nacidos y luego los irradiaron con dosis subletales de rayos X para matar todos los linfocitos con función inmune, convirtiéndolos en ratones libres de inmunidad, también conocidos como "tubos de ensayo vivientes". Además, a otra cepa de ratones se le inyectaron altas dosis de gammaglobulina humana monomérica (HGG), que indujo un alto grado de tolerancia inmune regional. Después del sacrificio se eliminaron los timocitos (Tt) y las células de la médula ósea (BT). Los timocitos (Tn) y las células de la médula ósea de ratón normales se dividieron en cuatro grupos: TT+BT, TT+BN, TN+BT y TN+BN, y se inyectaron en cuatro ratones vivos de probeta, respectivamente. Luego se usó una cantidad apropiada de polihgg para la inmunización. Los resultados mostraron que, excepto en el grupo TN+BN, no se produjeron anticuerpos en los otros tres grupos. Si se utiliza una cantidad adecuada de gammaglobulina de pavo (TGG) para la inmunización, los cuatro grupos pueden producir los anticuerpos correspondientes. Este experimento no sólo demostró la especificidad de la tolerancia inmune, sino que también mostró el papel de las células T y B en la formación de la tolerancia inmune. También se descubrió que las células T forman tolerancia inmune después de la inyección de tolerógeno, que dura 150 días y puede ser tolerada tanto por dosis grandes como pequeñas de tolerógeno. Pero las células B tardan 10 días en desarrollar tolerancia inmunitaria. Desaparecerá después de 50 días y la tolerancia inmunitaria sólo se puede formar inyectando una gran dosis de tolerógeno. Esto muestra que las células T tienen más probabilidades de desarrollar tolerancia inmune que las células B. En la tabla 9.1 se muestra una comparación de la tolerancia inmune de las células T y las células B. ?
¿Tabla 9.1? Comparación de la tolerancia inmune de las células T y las células B
La tolerancia de las células T B es más fácil de formar que el antígeno TD (dosis alta) TDAg (dosis alta) TIAg (dosis alta). El período de inducción es corto (12 días) y el período de mantenimiento es más largo (unos días) y más corto (unos meses). 5 Mantenimiento y terminación de la tolerancia inmune 5.1 Factores que afectan la duración de la tolerancia inmune 5.65438+.
Debido a que en el sistema inmunitario se producen continuamente nuevas células inmunocompetentes, los antígenos persistentes pueden proporcionar una tolerancia continua a las células inmunitarias nacientes. Una vez que el antígeno desaparece del cuerpo, la tolerancia inmune establecida puede desvanecerse gradualmente y la respuesta inmune al antígeno específico puede reaparecer.
Las inyecciones repetidas de tolerógeno pueden prolongar el estado de tolerancia, y la duración está relacionada con el número de veces que se utiliza el antígeno.
La naturaleza del antígeno también está relacionada con la duración del mantenimiento de la tolerancia. Algunos antígenos de tolerancia vivos, como linfocitos vivos, virus, etc., pueden reproducirse en el cuerpo y dichos antígenos duran mucho tiempo en el cuerpo, por lo que la tolerancia inducida no es fácil de disminuir. Entre algunos antígenos inanimados, la tolerancia inducida por antígenos de resolución lenta dura más que la tolerancia inducida por antígenos de resolución rápida. Si el polímero de D-aminoácido se descompone lentamente en el cuerpo, una sola inyección podría inducir tolerancia por hasta un año.
5.1.2 Cuando el sistema inmunológico es inmaduro, como en fetos y recién nacidos, la tolerancia inmunológica inducida puede mantenerse durante mucho tiempo después de medidas apropiadas de control inmunológico.
5.2 Terminación de la tolerancia inmune 5.2.1 Terminación espontánea de la tolerancia en individuos que tienen tolerancia establecida. Si nuevamente no hay antígeno, la tolerancia inmune disminuirá automáticamente con la eliminación del antígeno en el cuerpo y reaparecerá la respuesta inmune al antígeno específico. Esta es la terminación espontánea de la tolerancia inmune.
5.2.2 Terminación específica El uso de diversas sustancias antigénicas simuladas puede alterar específicamente la tolerancia establecida.
1. Inyectar un tolerógeno con una estructura química modificada, como cambiar la estructura del antígeno a través de factores físicos, químicos y biológicos.
2. Inyectar el nuevo antígeno que reemplaza al portador, y conectar la parte hapteno del antígeno tolerante a otro portador para formar un nuevo antígeno. Por ejemplo, se indujo tolerancia en conejos con BSADNP de antemano y se relacionó DNP con HAS. Si se inyecta en conejos tolerantes, los anticuerpos anti-DNP reaparecerán, es decir, se terminará la tolerancia inmune innata original.
3. La inyección de varias sustancias antigénicas con el mismo determinante antigénico que el antígeno que puede tolerar la reacción cruzada puede inducir una reacción cruzada. El cuerpo humano tiene tolerancia inmune a los autoantígenos. La aceptación de antígenos cruzados * * * puede conducir a la terminación de la autotolerancia y la autoinmunidad.
6 El mecanismo de la tolerancia inmune En 1975, el famoso inmunólogo Bur propuso la teoría de la selección clonal y utilizó la teoría de la deleción clonal para explicar el fenómeno de la tolerancia inmune. Sus ideas tuvieron un profundo impacto en el desarrollo de la inmunología. Con el rápido desarrollo de la inmunología básica moderna, especialmente el estudio de la regulación inmune, la comprensión actual de los mecanismos de tolerancia inmune ha superado con creces la importancia de esta teoría en ese momento. Su aparición involucra cualquier sistema regulador positivo o negativo durante la respuesta inmune. Los siguientes puntos importantes tienen cada uno de ellos su correspondiente evidencia experimental.
6.1 Eliminación clonal La teoría de la selección de clones cree que hay aproximadamente 102.107 clones de células inmunoactivas en el cuerpo, y cada célula clonada tiene su propio receptor específico que puede ocurrir con su correspondiente reacción antigénica. Sin embargo, las líneas celulares reactivas T y B inmaduras se eliminan debido al contacto con los antígenos, lo que genera tolerancia inmunitaria. Actualmente se sabe que una gran cantidad de células T inmaduras autorreactivas se eliminan mediante muerte programada después de ser expuestas a los autoantígenos correspondientes en el timo, que es el mecanismo más eficaz para mantener la autotolerancia.
La teoría de la eliminación clonal enfatiza el mecanismo de falla central durante la inducción de la tolerancia inmune. Esta teoría no puede explicar muchos fenómenos objetivos: ① La tolerancia establecida puede destruirse, o incluso destruirse fácilmente, es decir, reaparece la respuesta inmune a la tolerancia original ② Se infunden los linfocitos de animales normales de la misma cepa (incluida la clonación reactiva); en animales que han establecido tolerancia, que no pueden restaurar la respuesta inmune del animal a la tolerancia; ③ La transferencia de linfocitos de animales que han establecido tolerancia a animales normales de la misma cepa puede hacerlos resistentes al mismo antígeno; ④ Aunque el cuerpo adulto es inmune tolerante. Para la mayoría de los autoantígenos, en el cuerpo adulto se han encontrado clones de células T y B que responden a los autoantígenos.
Los hechos anteriores indican que en los organismos inmunotolerantes, especialmente en los organismos inmunotolerantes adquiridos, los clones de células autorreactivas no se eliminan por completo, sino que se encuentran en un estado funcionalmente receptivo o incompetente. Cualquier receptor de antígeno de la superficie celular está bloqueado, el antígeno no puede unirse al receptor de la superficie celular, carece de la función auxiliar de las células T o macrófagos, puede estar implicada la supresión activa de células T y macrófagos y la supresión activa de la red antiidiotípica. tolerancia. Lo que da como resultado que los clones de células reactivas dejen de responder y que no se puedan producir respuestas inmunes normales.
El clon 6.2 no responde a la falta de señal de activación en 6.2.1. Se sabe que las señales de activación necesarias para las células T incluyen al menos: ① señales estimuladas por el complejo de antígenos específicos y antígenos MHC de clase I o II (2) señales estimuladas por coestimuladores; La falta de señales de activación suficientes conduce a una falta de respuesta inmune. Actualmente se cree que existen algunos clones de células T autorreactivas en el cuerpo normal que se dirigen a autoantígenos (como antígenos específicos de órganos) que no se expresan en el timo, pero los clones de células T correspondientes no pueden activarse porque las superficies celulares que contienen Estos autoantígenos suelen ser antígenos MHC de clase II.
6.2.2 Se bloquea la activación de las células inmunes activas1. Cuando los receptores de antígenos de superficie de las células inmunocompetentes están bloqueados, no pueden generar una respuesta. Una cantidad adecuada de antígeno bivalente o multivalente se une a los receptores de antígenos en la superficie de las células inmunes activas, y los receptores se agregan en forma de tapa, activando las células para producir una respuesta inmune (Figura 131B). Sin embargo, el antígeno monovalente se une al receptor del antígeno de superficie de las células inmunitarias activas (Figura 131A). El antígeno ocupa el receptor de superficie de toda la célula y bloquea el receptor, por lo que las células inmunitarias no pueden activarse. Por ejemplo, los antígenos no dependientes del timo con muchos determinantes repetitivos idénticos en sus superficies moleculares no se descomponen fácilmente en el cuerpo, pero pueden entrecruzarse firme y extensamente con receptores de antígenos en la superficie de las células B, bloqueando así los receptores. Los antígenos multivalentes en dosis altas entrecruzan los receptores de antígenos en la superficie celular, lo que hace que la membrana celular del mosaico líquido no pueda fluir. Los receptores de la membrana están en un estado "congelado" y las células no se activan (Figura 131C).
Figura 13-1 Bloqueo del receptor de antígeno de la superficie de las células B
(a) El antígeno monovalente ocupa el receptor de antígeno en la superficie de las células B;
(B) Uso una cantidad apropiada de antígeno bivalente para entrecruzar los receptores en la superficie de las células B en forma de tapa e internalizarlos;
(c) Una gran cantidad de antígeno polivalente "congela" el entrecruzamiento de las Receptores de superficie de células B.
2. El antígeno no puede llegar a la superficie de las células inmunes activas. A veces, después de la primera exposición a un antígeno, el cuerpo produce un exceso de anticuerpos. Los anticuerpos se unen a los antígenos que vuelven a ingresar a los fluidos corporales, impidiendo que los antígenos lleguen a los receptores de la superficie celular, lo que también puede causar falta de respuesta inmune.
6.2.3 Los antígenos dependientes del timo que carecen de células auxiliares (la mayoría de los antígenos en la naturaleza entran en esta categoría) requieren la participación de las células TH macrófagas para estimular las respuestas inmunes. Sin células auxiliares, las células inmunocompetentes por sí solas no pueden responder eficazmente.
1. Ante la falta de células T colaboradoras (TH), se mencionó que las células T/B mostraban características diferentes al desarrollar tolerancia a un mismo antígeno. Una pequeña dosis de antígeno es suficiente para inducir la tolerancia de las células T. En este momento, aunque las células B no son tolerantes, no pueden activarse debido a la falta de ayuda de las células T. Sin embargo, la tolerancia de las células T se mantiene por mucho más tiempo que la de las células B (Figura 132). Aunque las células B han restablecido la respuesta inmune, las células T permanecen en un estado tolerante, por lo que existen áreas de segregación de la reactividad T y B (Tabla 133). En este punto, las células B todavía carecen de la ayuda necesaria de las células T para generar una respuesta inmune eficaz.
Figura 13-2 Diferentes características de la tolerancia de las células T y B.
2. La falta de macrófagos ayuda a los macrófagos a absorber, procesar y presentar antígenos en la formación de respuestas inmunes, participando así en respuestas inmunes específicas. Por tanto, la disfunción de los macrófagos también es una razón importante para la inducción de tolerancia.
Tabla 133 Características de tolerancia de las células T y las células B
Inducción de la eliminación del antígeno proteico en el timo por clones de células T B
Mecanismo: Células T inmaduras La unión de alta afinidad al antígeno da como resultado la muerte celular secuencial (PCD), con una región circundante indefinida de antígenos mieloides o proteicos frente a antígenos no proteicos.
Mecanismo: La muerte celular programada (PCD) reduce la respuesta a la APC y carece de sinergia. Factor de unión de antígeno multivalente a células B inmaduras. Los adyuvantes de proteínas solubles intravenosos u orales participan en grandes dosis de antígenos polisacáridos y antígenos poliproteicos (epítopos repetidos). TH participa en la fase de tolerancia.
A largo plazo a corto plazo tolerancia al antígeno dosis dosis dosis baja calculadora de superficie corporal alta cálculo y evaluación del índice de masa corporal calculadora de período seguro femenino calculadora de fecha de parto embarazo normal aumento de peso durante el embarazo clasificación de seguridad de medicamentos (FDA) cinco elementos y ocho caracteres sangre adulta evaluación de la presión evaluación del nivel de temperatura corporal diabetes dieta bioquímica clínica sugerida conversión de unidades comunes cálculo de la tasa metabólica basal calculadora de suplemento de sodio prescripción abreviatura latina de uso común comprobación rápida farmacocinética símbolos comunes comprobación rápida calculadora de osmolaridad plasmática eficaz calculadora de ingesta de alcohol
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6.3 Efecto inhibidor sobre las células 6.3.1 El papel de las células TS Gershon et al propusieron por primera vez el fenómeno de las células TS en la década de 1970. Después de que el bazo o los timocitos de animales tolerantes se transfieren a animales normales de la misma cepa, estos últimos pueden adquirir tolerancia, también conocida como tolerancia infecciosa. Si los esplenocitos se tratan con suero anti-Thy1 y complemento antes de la transfusión para eliminar las células T, no se producirá tolerancia adoptiva en los animales receptores.
La función de las células TS suele ser específica de un antígeno, lo que puede bloquear la función de las células TH al impedir la presentación del antígeno. Inhibe la diferenciación de células B y bloquea la diferenciación de células B en células secretoras de anticuerpos.
6.3.2 El papel de los inhibidores naturales. Las células NS (NS) inhiben principalmente la respuesta inmune de las células T y no tienen especificidad antigénica. Estas células pueden desempeñar un papel en la inducción de tolerancia en animales neonatales y adultos. Las células NS se encuentran en forma de grandes gránulos (linfocitos, LGL), que se encuentran durante las etapas embrionaria y neonatal y desaparecen a los pocos días del nacimiento. El antígeno no se puede inducir, no hay marcadores específicos para las células T y B en la superficie y no tiene ningún efecto inhibidor sobre las células B. Después de la irradiación de animales adultos, las células NS reaparecen primero, y el antígeno se introduce poco después de la irradiación, seguidas de las células TS. La supervivencia del injerto de médula ósea promovida por la radiación puede estar relacionada con este mecanismo. Función inhibidora: reacción mixta de linfocitos, reacción GVH producida por células TC.
6.3.3 Supresión de macrófagos Se ha informado de la existencia de subpoblaciones supresoras de macrófagos monocitos. Su efecto inhibidor puede estar mediado por metabolitos del ácido araquidónico. Porque la aspirina y la indometacina pueden revertir los efectos inhibidores. Los estudiosos chinos han descubierto que los macrófagos peritoneales de animales tolerantes pueden inhibir la reacción mixta de linfocitos de animales normales homólogos, y este efecto es específico del antígeno. En los controles, los macrófagos de animales normales mejoraron las respuestas de linfocitos mixtos específicos de antígeno.
6.3.4 El papel de la red antiidiotipo Cada clon de células T y B tiene su propio idiotipo. Los sitios de unión a antígenos en la superficie de las células B y las regiones hipervariables de las proteínas inmunes secretadas son la base material del idiotipo. La estructura idiotípica de las inmunoglobulinas es antigénica y los anticuerpos antiidiotípicos producidos por los clones celulares correspondientes pueden inducir aún más la primera serie de reacciones en cadena antiidiotípicas. Desempeña un papel "autolimitado" en la respuesta inmune. Tanto las respuestas inmunes de las células T como las de las células B están reguladas por redes de idiotipos únicas. Se ha informado que la inyección de anticuerpos antiidiotípicos en ratas recién nacidas conduce a una tolerancia a los idiotipos a largo plazo, mientras que la inyección de anticuerpos antiidiotípicos en animales adultos conduce a una tolerancia a los idiotipos a corto plazo.
La tolerancia causada por los anticuerpos antiidiotípicos sólo se dirige contra la parte idiotípica del anticuerpo, y la respuesta inmune del cuerpo a otros determinantes del antígeno aún existe.
7 La importancia clínica de la tolerancia inmune En primer lugar, la inducción, el mantenimiento y la destrucción de la tolerancia inmune afectan la aparición, el desarrollo y el resultado de muchas enfermedades clínicas. Se han realizado intentos para prevenir y tratar enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes y rechazo de trasplantes induciendo y manteniendo la tolerancia inmune. Durante el crecimiento de ciertas enfermedades infecciosas y tumores, tratar de aliviar la tolerancia inmune y estimular las respuestas inmunes ayudará a eliminar patógenos y controlar los tumores.
De acuerdo con la diversidad de mecanismos de tolerancia inmune, la posible forma de inducir tolerancia inmune en pacientes con alergia tipo I es mediante la eliminación del clon B o la supresión activa. Las opciones de tratamiento incluyen la inyección de antígenos superficiales de tolerancia múltiple de alta densidad, antígenos proteicos desnaturalizados o terapia de desensibilización.
Hasta ahora, se cree que la aparición de enfermedades autoinmunes está relacionada principalmente con la destrucción de la autotolerancia. La eliminación de los factores que conducen a la degradación de la tolerancia sin duda beneficiará la prevención y el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
Aunque la medicina moderna ha hecho realidad el trasplante de órganos imaginado por los antiguos, el rechazo alogénico sigue siendo un problema importante en el trasplante de órganos. Los avances en la terapia inmunosupresora han sido beneficiosos para prolongar la supervivencia del injerto, pero aún deben abordarse los efectos secundarios de la supresión inespecífica. Si la supresión específica (tolerancia inmunitaria) puede aplicarse con éxito a la respuesta clínica, será sin duda un gran avance en este campo.
En pacientes con lepra y candidiasis mucocutánea crónica, el pronóstico clínico sigue siendo bueno si existe una buena respuesta inmune celular, a pesar de una producción baja o nula de anticuerpos y, a menudo, con una inmunidad defensiva eficaz. Por el contrario, si el nivel de inmunidad celular es bajo y el título de anticuerpos es alto, pero el pronóstico es malo, se trata mayoritariamente de una infección progresiva. Este fenómeno de tolerancia al aislamiento tiene implicaciones importantes para el pronóstico de enfermedades infecciosas. Los portadores del virus de la hepatitis B se acompañan de lesiones leves de hepatitis, que pueden estar relacionadas con la tolerancia parcial del cuerpo al virus causado por la infección neonatal.
En la inmunoterapia de pacientes con tumores, aumentar la tolerancia inmunitaria del paciente también es una medida importante. En los últimos años, dos laboratorios de los Estados Unidos informaron sobre la transfección de un gen que tiene sinergia con el factor B7 en células de melanoma y utilizaron las células transfectadas para realizar investigaciones experimentales sobre la prevención y el tratamiento del melanoma, y lograron resultados gratificantes. Esto abre una nueva vía para la investigación en este campo.
7.1 ¿Prevenir el rechazo del trasplante de órganos? Los principales métodos actuales para prevenir el rechazo de trasplantes de órganos son la compatibilidad de tejidos y la inmunosupresión. Aunque estos métodos también mejoran eficazmente la tasa de supervivencia del trasplante de órganos, es difícil encontrar un donante adecuado con histocompatibilidad debido al polimorfismo de los antígenos del MHC. Además, los efectos tóxicos y secundarios de los inmunosupresores también son muy evidentes. Por lo tanto, inducir al receptor a desarrollar una tolerancia inmune específica al órgano donado es el método más ideal para prevenir el rechazo del trasplante de órganos. Además, debido a la escasez de órganos alogénicos, es más necesario estudiar la tolerancia alogénica además de la tolerancia alogénica. ?
7.2 ¿Prevención y tratamiento de enfermedades autoinmunes y reacciones de hipersensibilidad? Los anticuerpos y linfocitos sensibilizados del sistema inmunológico humano dirigidos contra sus propios componentes tisulares pueden existir en circunstancias normales, especialmente en los ancianos, de forma limitada, y la mayoría de ellos son fenómenos fisiológicos. Cuando la autoinmunidad causa disfunción de los tejidos y órganos correspondientes y aparecen síntomas clínicos, se denomina enfermedad autoinmune. Cuando la antigenicidad de los tejidos propios cambia, aparecen antígenos cruzados de microorganismos patógenos, el desarrollo anormal del sistema inmunológico o la disfunción reguladora inmune pueden llevar a la terminación de la autotolerancia, causando así enfermedades autoinmunes. Por tanto, mejorar la tolerancia inmune del organismo a sus propios componentes es el método fundamental para prevenir y tratar enfermedades autoinmunes. Asimismo, inducir al organismo a desarrollar tolerancia a los alérgenos puede eliminar la aparición de reacciones de hipersensibilidad. Se ha demostrado que la tolerancia inmune inducida por antígenos orales tiene efectos significativos en diversas enfermedades autoinmunes como la diabetes y la artritis reumatoide en experimentos con animales. También ha logrado resultados iniciales en el tratamiento clínico de la diabetes y la prevención de reacciones de hipersensibilidad de tipo I. ?
7.3 ¿Tratamiento de tumores y enfermedades infecciosas? La aparición de tumores se debe a la incapacidad del organismo para reconocer y eliminar células mutantes de manera oportuna, lo cual es el resultado de la tolerancia inmune. Una de las principales razones por las que el virus de la hepatitis B (VHB) persiste en el cuerpo es que el sistema inmunológico desarrolla tolerancia inmune a ellos. Al estudiar las causas y condiciones de esta tolerancia, podemos intentar poner fin a la tolerancia del cuerpo a ciertos antígenos, mejorando así las funciones de vigilancia inmune activa y defensa inmune. ?
7.4 ¿Controlar el proceso reproductivo?