Notas de Inmunología 04-Complemento de Inmunidad Innata
Hace muchos años, los inmunólogos prestaban poca atención al sistema inmunológico natural. Después de todo, el sistema inmunológico adaptativo es más interesante. Pero en los últimos años, la gente parece haber comenzado a prestar atención a la inmunidad natural (como la muerte focal, los inflamasomas, etc.), porque el sistema inmunológico natural puede activar y controlar el sistema inmunológico adaptativo. Recuerdo que un inmunólogo también mencionó en "Perspectivas sobre la inmunología en los próximos 25 años" que traduje antes que desde el año 2011 el Premio Nobel de Medicina se otorgó por la investigación sobre la inmunidad natural (nota: esto se refiere al año 2011, Bruce Boy Teller, EE.UU.), Jules Hofmann (Francia) y Ralph Steinman (Canadá) ganaron el Premio Nobel por sus investigaciones sobre la inmunidad innata; la inmunidad innata se ha convertido en un punto de investigación en inmunología.
Ahora imagina que te infectara una bacteria y la infección se saliera de control, comprenderás la importancia de una respuesta inmune natural rápida. Las bacterias se multiplican muy rápidamente. Cuando las bacterias ingresan a su cuerpo, se duplica cada 30 minutos. Si hay un suministro ilimitado de nutrientes, se pueden producir aproximadamente 100 billones de bacterias en un día. Si usted mismo ha cultivado bacterias (creo que los estudiantes que mencionaron plásmidos han sacudido las bacterias), entonces la densidad de 1 billón de bacterias en 1 litro de medio de cultivo es extremadamente alta. Una sola cepa bacteriana puede producir unos 100 litros de medio de cultivo denso al día, mientras que el volumen total de sangre humana es de sólo 5 litros. Sin un sistema inmunológico natural, los humanos obviamente estaríamos en grandes problemas.
El sistema del complemento contiene alrededor de 20 proteínas diferentes que trabajan juntas para destruir patógenos y enviar señales a otros miembros del sistema inmunológico para que ataquen. El sistema del complemento es un sistema muy antiguo. Hace unos 700 millones de años, los erizos de mar desarrollaron un sistema de complemento. En los seres humanos, las proteínas del complemento se producen durante el primer trimestre del desarrollo fetal, por lo que este importante sistema se desarrolla antes de que nazca el bebé. De hecho, quienes nacen con deficiencias del complemento no suelen vivir mucho tiempo.
El sistema del complemento no es fácil de aprender, pero la idea de aprenderlo es la misma que la de otros miembros inmunes, es decir, el complemento debe estar activado para funcionar. Hay tres métodos de activación del complemento. El primero es el método de activación clásico, que se basa en anticuerpos. Mencionaremos este método más adelante. Al final, el papel del complemento tiene poco que ver con las diferencias en su modo de activación.
La segunda forma de activar el complemento es a través de la vía alternativa. Aunque esta vía puede haber precedido a la vía de activación clásica en la evolución, se llama vía clásica porque fue la primera descubierta por los inmunólogos, y la segunda se llama vía alternativa.
Las proteínas del sistema del complemento son producidas principalmente por el hígado y están ampliamente distribuidas en sangre y tejidos. C3 es la proteína del complemento más abundante. En el cuerpo humano, las moléculas C3 se descomponen continuamente en dos fragmentos, a saber, C3a y C3b, de los cuales C3b es muy activo y puede combinarse con dos grupos químicos comunes (estos dos grupos son grupos amino o hidroxilo). ¿Por qué estos dos grupos? Debido a que muchos patógenos, como muchas proteínas y azúcares en la superficie de las bacterias, contienen estos dos grupos, este fragmento C3b es como una "granada" que busca objetivos (bacterias) en todas partes, como se muestra a continuación:
Si C3b Las moléculas que no encuentran ninguno de estos dos grupos químicos en aproximadamente 60 microsegundos son neutralizadas por moléculas de agua y el juego termina. Esto indica que la molécula C3 debe estar justo cerca de la superficie de la bacteria invasora para inducir la continuación de la cascada del complemento. Una vez que C3b se une a la superficie bacteriana, C3b se estabiliza y otra proteína del complemento, B, se une a C3b. Luego aparece la proteína del complemento D y parte de B se corta para producir C3bBb, como se muestra a continuación:
Una vez que las moléculas de C3bBb aparecen en la superficie de las bacterias, ocurrirán una serie de eventos interesantes. C3bBb actúa como una "sierra", cortando otras proteínas C3 y convirtiéndolas en C3b. Por lo tanto, las moléculas de C3 adyacentes no tienen que esperar a que se produzcan eventos de corte espontáneos. En este momento, C3bBb puede convertir moléculas de C3 en moléculas de C3b. Por lo tanto, las moléculas de C3bBb también se denominan invertasas. Una vez que esta molécula C3 se escinde, también puede unirse a la superficie bacteriana, como se muestra a continuación:
Este proceso puede continuar y pronto habrá muchas moléculas C3b adheridas a la superficie de la bacteria objetivo, cada una de ellas molécula Ambos pueden formar convertasa C3bBb, escindiendo así más moléculas C3.
Todo este pegado y corte crea un ciclo de retroalimentación positiva y todo el proceso se convierte en una bola de nieve. C3bBb puede combinarse con otra molécula de C3b y juntos pueden escindir la proteína del complemento C5 en dos fragmentos, donde C5b puede combinarse con otras proteínas del complemento (C6, C7, C8 y C9) para formar el complejo de ataque a la membrana (MAC). C5b, C6, C7 y C8 formarán el "asa" que ancla el complejo a la membrana bacteriana. Luego se agrega la proteína C9 para formar un canal, abriendo un agujero en la superficie de la bacteria. Una vez que se forman agujeros en la superficie bacteriana, las bacterias morirán, como se muestra en la siguiente figura:
Además de las bacterias, el sistema del complemento también puede lidiar con parásitos e incluso algunos virus. Por ejemplo, las proteínas del complemento pueden formar complejos de ataque a la membrana en la superficie de los virus, como perforar virus (como el VIH). Ahora quizás te estés preguntando: ¿Por qué el sistema del complemento no forma un complejo de ataque de membrana en la superficie de nuestras propias células cuando estas granadas (complemento) están explotando por todas partes?
La respuesta es que las células del cuerpo toman diversas medidas de protección para evitar que esto suceda. De hecho, existen muchas proteínas en el cuerpo humano que controlan el sistema del complemento. Por ejemplo, algunas proteínas de la sangre, como la MCP, pueden procesar el fragmento C3b del complemento hasta convertirlo en una forma inactiva. También existe una proteína llamada DAF (factor acelerador de la descomposición) en las células humanas, que puede acelerar la destrucción de la convertasa C3bBb por otras proteínas. Esto inhibe la aparición del circuito de retroalimentación positiva del complemento. También existe una proteína de superficie celular CD59 (también llamada protector) que puede evitar que las moléculas C9 se unan al MAC naciente.
Ahora contamos una historia para ilustrar la importancia de estas medidas de protección para el cuerpo humano.
Cuando los cirujanos de trasplantes no tienen suficientes órganos humanos para satisfacer las necesidades de trasplante, los médicos considerarán utilizar órganos de otros animales. Por ejemplo, los cerdos son órganos, que es una de las opciones de reparación porque su cría es barata y algunos de sus órganos son aproximadamente del mismo tamaño que los humanos. Como experimento preliminar en el trasplante de órganos humanos, los cirujanos primero trasplantarán órganos de cerdo a babuinos. El experimento no iba a funcionar, por lo que casi de inmediato, el sistema inmunológico del babuino comenzó a atacar los órganos del cerdo, y los órganos del cerdo trasplantados se convirtieron en coágulos de sangre en cuestión de minutos. Entre ellos, juega un papel el sistema del complemento. Se ha demostrado que el DAF y el CD59 porcinos no pueden controlar el sistema del complemento de los primates, lo que hace que los órganos desprotegidos del cerdo sean vulnerables al ataque del sistema del complemento del babuino.
Esta historia nos cuenta dos características importantes del sistema del complemento:
Primero, el sistema del complemento funciona muy rápidamente. Las proteínas del complemento están presentes en concentraciones muy altas en la sangre y los tejidos, y están listas para combatir cualquier patógeno con grupos hidroxilo o amino adicionales en su superficie.
En segundo lugar, si la superficie celular no está protegida, será atacada por el complemento. En realidad, así es como deberíamos pensar en los complementos. El sistema de reabastecimiento arrojará granadas constantemente y cualquier superficie desprotegida se convertirá en objetivo de bombardeo.
La tercera vía de activación del complemento es la vía de activación de las lectinas. El componente principal de esta vía es la lectina fijadora de manosa (MBL), una proteína sintetizada principalmente por el hígado y que se encuentra en concentraciones moderadas en la sangre y los tejidos. Las lectinas son proteínas que se unen a los carbohidratos, la manosa, una molécula de carbohidrato que se encuentra en la superficie de muchos patógenos comunes. Por ejemplo, se ha demostrado que MBL se une a levaduras (como Candida albicans), virus (como los virus VIH-1 y H1N1), muchas bacterias (incluidas Salmonella y Streptococcus) y parásitos (como Leishmania). Por el contrario, las lectinas que se unen a manosa no se unen a los azúcares que se encuentran en las células y tejidos humanos sanos. Ésta es una de las estrategias importantes del sistema inmunológico natural: el sistema inmunológico natural reconoce principalmente las moléculas modelo de azúcar y grasa en la superficie de patógenos comunes, en lugar de las moléculas modelo de azúcar y grasa en la superficie de las células humanas.
La forma en que las lectinas activan el sistema del complemento es sencilla. En la sangre, MBL se une a otra proteína llamada MASP. Luego, cuando MBL se une a su objetivo, como la manosa en la superficie bacteriana, la proteína MASP actúa como una enzima convertidora, procesando la proteína del complemento C3 en C3b. Debido a que C3 es tan rico en sangre, este tratamiento es muy eficaz. Los fragmentos de C3b pueden unirse a superficies bacterianas. Por lo tanto, mientras que la vía de activación alternativa es espontánea y puede verse como una granada del complemento que explota aleatoriamente en todas partes, la activación de las lectinas puede verse como una "bomba inteligente" del complemento producida por la MBL.
Además de construir el complejo de ataque a la membrana (la primera función), el sistema del complemento también tiene otras dos funciones importantes.
El segundo efecto es que cuando C3b se adhiere a la superficie de un patógeno, una proteína sérica puede escindirlo para producir un fragmento iC3b más pequeño. El prefijo I indica que la proteína de escisión aún no se puede utilizar para producir MAC. Pero todavía se adhiere a la superficie del patógeno, preparándolo para ser absorbido (es decir, iC3b desempeña un papel opsonizante en este momento), al igual que el patógeno puede ser opsonizado por anticuerpos. Hay receptores en la superficie de los fagocitos (como los macrófagos) que pueden unirse a iC3b. Los patógenos unidos por iC3b ayudan a ser fagocitados por los fagocitos. Muchos patógenos tienen superficies muy pegajosas, lo que dificulta que los macrófagos los capturen. Sin embargo, los fagocitos son más capaces de capturar patógenos cuando sus superficies lisas están cubiertas con fragmentos de complemento. Por tanto, una función secundaria del complemento es modificar la superficie de los patógenos, facilitando así la fagocitosis por parte de los fagocitos.
Una tercera función es que los fragmentos de proteína del complemento sirven como quimioatrayentes, que reclutan a otros miembros del sistema inmunológico al campo de batalla. Por ejemplo, C3a y C5a son fragmentos de C3 y C5 que se cortan cuando se producen C3b y C5b. Estos fragmentos no se adhieren a superficies patógenas. En cambio, se liberan en los tejidos donde actúan como quimiocinas. C5a es un poderoso quimioatrayente dirigido a los macrófagos, activándolos para que se conviertan en asesinos más eficaces. Sin embargo, C3a y C5a se denominan anafilactotoxinas porque pueden provocar un shock anafiláctico, del que hablaremos más adelante.
Entonces la conclusión aquí es que el sistema del complemento tiene múltiples funciones. El complemento puede destruir patógenos mediante la creación de complejos de ataque a la membrana; el complemento puede marcar patógenos para su fagocitosis; el complemento puede alertar a otras células de que nuestros cuerpos están bajo ataque y guiarlas hacia el campo de batalla (la quimiotaxis también puede ayudar a activar otros sistemas inmunológicos). Lo más importante es que el complemento actúa muy rápidamente.
La siguiente nota presentará los fagocitos.