Red de conocimientos sobre prescripción popular - Colección de remedios caseros - Farmacología y toxicología de pacientes de interésFarmacología[u]Mecanismo de acción[/u] La cápsula de sulfato de indinavir es un inhibidor de proteasa específico que puede combatir eficazmente el virus defectuoso de la inmunidad humana (VIH 1). Indinavir inhibe las proteasas purificadas del VIH-1 y VIH-2 y es aproximadamente 10 veces más selectivo para el VIH-1 que para el VIH-2. Indinavir se une directamente al sitio activo de las proteasas y, por tanto, es un inhibidor competitivo de las proteasas. Esta unión competitiva bloquea el proceso de escisión de las poliproteínas precursoras virales durante la maduración de las partículas virales, y las partículas virales inmaduras resultantes no son infecciosas y no pueden establecer una nueva ronda de infección. Indinavir inhibe otras proteasas eucariotas (incluidas la renina humana y la catepsina D). La elastasa y el factor Xa) no tuvieron ningún efecto inhibidor significativo. [u]Microbiología[/u] Indinavir (IC95) en una concentración de 50 ~ 100 nm puede inhibir el 95% del virus en el medio de cultivo de linfocitos T humanos infectados con variantes a nivel de células del VIH-1 (LAI, MN, RF) transmisión (en comparación con un grupo de control infectado por virus no medicado). Se observaron resultados similares en sistemas de cultivo de monocitos/macrófagos primarios humanos infectados con un mutante de VIH-1 con tropismo de macrófagos (SF162). Además, en un sistema de cultivo de células mononucleares de sangre periférica humana (estimulación de mitógenos) infectadas con diferentes aislados importantes del virus VIH-1, indinavir en una concentración de 25 a 100 nm inhibió la transmisión viral en un 95%. Estos aislados virales incluyen aquellos que son resistentes a los inhibidores de la transcriptasa inversa, incluidos ritonavir y los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos. En sistemas de cultivo de linfocitos T humanos infectados con LAI mutante del VIH-1, esto se observó cuando se incubó indinavir con zidovudina o didesoxiinosina o un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido* Efectos antirretrovirales sinérgicos. [u]Resistencia[/u] En algunos pacientes, la capacidad de indinavir para suprimir los niveles de ARN viral ha disminuido, pero los recuentos de células CD4 siguen siendo a menudo más altos que antes del tratamiento. La pérdida de la capacidad de suprimir el ARN viral se asocia con la sustitución de virus susceptibles in vivo por mutantes resistentes. El desarrollo de resistencia a los medicamentos está asociado con la acumulación de mutaciones en el genoma viral, lo que lleva a la sustitución de aminoácidos en la proteasa viral. Es más probable que se observe una disminución en la inhibición de la replicación del ARN viral cuando el tratamiento con indinavir se inicia con una dosis inferior a la recomendada de 2,4 g por día. Por lo tanto, el tratamiento debe comenzar con la dosis recomendada de indinavir para aumentar la capacidad de inhibir la replicación viral y prevenir la aparición de cepas resistentes a los medicamentos. [u]Resistencia cruzada[/u] Los pacientes con VIH-1 que son resistentes al indinavir también desarrollarán diversos grados de resistencia cruzada a otros inhibidores de la proteasa del VIH, incluidos ritonavir y saquinavir. Existe una resistencia cruzada completa entre indinavir y ritonavir; sin embargo, la resistencia cruzada a saquinavir varía entre individuos. Muchas sustituciones de aminoácidos en proteasas que, según se informa, están asociadas con la resistencia al ritonavir y al saquinavir también están asociadas con la resistencia al indinavir. La combinación de indinavir y un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleótido (un análogo de nucleótido que el paciente nunca había usado antes) puede reducir la resistencia a indinavir y análogos de nucleótidos. La aparición de propiedades medicinales. Toxicología animal [u] A. Toxicidad aguda[/u] La LD50 de indinavir en ratas y ratones es aproximadamente > 5000 mg/kg, la inyección intravenosa en ratones es ≥ 5000 mg/kg y en ratas es > 5000 mg/kg. [u] B. Toxicidad crónica[/u] Cuando las ratas toman indinavir ≥50 mg/kg al día, se pueden observar cristales en la orina (consistente con el fármaco prototipo). Cuando a los monos se les administraron dosis de hasta 40 mg/kg dos veces al día, no se encontró orina cristalizada. Sin embargo, se observó que la orina de un mono cristalizó cuando la dosis alcanzó 160 mg/kg dos veces al día. Cuando la dosis en perros se aumentó a 40 mg/kg por día, no se observó cristaluria. Sin embargo, un perro desarrolló cristaluria con una dosis de 80 mg/kg por día. Actualmente no se cree que la aparición de cristaluria esté relacionada con la lesión renal inducida por fármacos, y no se observó ningún aumento de la inosina plasmática o del nitrógeno ureico en estos animales. Las ratas recibieron 640 mg/kg de indinavir al día durante 53 semanas. Los perros recibieron 80 mg/kg al día durante 53 semanas.
Farmacología y toxicología de pacientes de interésFarmacología[u]Mecanismo de acción[/u] La cápsula de sulfato de indinavir es un inhibidor de proteasa específico que puede combatir eficazmente el virus defectuoso de la inmunidad humana (VIH 1). Indinavir inhibe las proteasas purificadas del VIH-1 y VIH-2 y es aproximadamente 10 veces más selectivo para el VIH-1 que para el VIH-2. Indinavir se une directamente al sitio activo de las proteasas y, por tanto, es un inhibidor competitivo de las proteasas. Esta unión competitiva bloquea el proceso de escisión de las poliproteínas precursoras virales durante la maduración de las partículas virales, y las partículas virales inmaduras resultantes no son infecciosas y no pueden establecer una nueva ronda de infección. Indinavir inhibe otras proteasas eucariotas (incluidas la renina humana y la catepsina D). La elastasa y el factor Xa) no tuvieron ningún efecto inhibidor significativo. [u]Microbiología[/u] Indinavir (IC95) en una concentración de 50 ~ 100 nm puede inhibir el 95% del virus en el medio de cultivo de linfocitos T humanos infectados con variantes a nivel de células del VIH-1 (LAI, MN, RF) transmisión (en comparación con un grupo de control infectado por virus no medicado). Se observaron resultados similares en sistemas de cultivo de monocitos/macrófagos primarios humanos infectados con un mutante de VIH-1 con tropismo de macrófagos (SF162). Además, en un sistema de cultivo de células mononucleares de sangre periférica humana (estimulación de mitógenos) infectadas con diferentes aislados importantes del virus VIH-1, indinavir en una concentración de 25 a 100 nm inhibió la transmisión viral en un 95%. Estos aislados virales incluyen aquellos que son resistentes a los inhibidores de la transcriptasa inversa, incluidos ritonavir y los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos. En sistemas de cultivo de linfocitos T humanos infectados con LAI mutante del VIH-1, esto se observó cuando se incubó indinavir con zidovudina o didesoxiinosina o un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido* Efectos antirretrovirales sinérgicos. [u]Resistencia[/u] En algunos pacientes, la capacidad de indinavir para suprimir los niveles de ARN viral ha disminuido, pero los recuentos de células CD4 siguen siendo a menudo más altos que antes del tratamiento. La pérdida de la capacidad de suprimir el ARN viral se asocia con la sustitución de virus susceptibles in vivo por mutantes resistentes. El desarrollo de resistencia a los medicamentos está asociado con la acumulación de mutaciones en el genoma viral, lo que lleva a la sustitución de aminoácidos en la proteasa viral. Es más probable que se observe una disminución en la inhibición de la replicación del ARN viral cuando el tratamiento con indinavir se inicia con una dosis inferior a la recomendada de 2,4 g por día. Por lo tanto, el tratamiento debe comenzar con la dosis recomendada de indinavir para aumentar la capacidad de inhibir la replicación viral y prevenir la aparición de cepas resistentes a los medicamentos. [u]Resistencia cruzada[/u] Los pacientes con VIH-1 que son resistentes al indinavir también desarrollarán diversos grados de resistencia cruzada a otros inhibidores de la proteasa del VIH, incluidos ritonavir y saquinavir. Existe una resistencia cruzada completa entre indinavir y ritonavir; sin embargo, la resistencia cruzada a saquinavir varía entre individuos. Muchas sustituciones de aminoácidos en proteasas que, según se informa, están asociadas con la resistencia al ritonavir y al saquinavir también están asociadas con la resistencia al indinavir. La combinación de indinavir y un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleótido (un análogo de nucleótido que el paciente nunca había usado antes) puede reducir la resistencia a indinavir y análogos de nucleótidos. La aparición de propiedades medicinales. Toxicología animal [u] A. Toxicidad aguda[/u] La LD50 de indinavir en ratas y ratones es aproximadamente > 5000 mg/kg, la inyección intravenosa en ratones es ≥ 5000 mg/kg y en ratas es > 5000 mg/kg. [u] B. Toxicidad crónica[/u] Cuando las ratas toman indinavir ≥50 mg/kg al día, se pueden observar cristales en la orina (consistente con el fármaco prototipo). Cuando a los monos se les administraron dosis de hasta 40 mg/kg dos veces al día, no se encontró orina cristalizada. Sin embargo, se observó que la orina de un mono cristalizó cuando la dosis alcanzó 160 mg/kg dos veces al día. Cuando la dosis en perros se aumentó a 40 mg/kg por día, no se observó cristaluria. Sin embargo, un perro desarrolló cristaluria con una dosis de 80 mg/kg por día. Actualmente no se cree que la aparición de cristaluria esté relacionada con la lesión renal inducida por fármacos, y no se observó ningún aumento de la inosina plasmática o del nitrógeno ureico en estos animales. Las ratas recibieron 640 mg/kg de indinavir al día durante 53 semanas. Los perros recibieron 80 mg/kg al día durante 53 semanas.
Los monos recibieron 160 mg/kg dos veces al día durante 5 semanas; no se observaron cambios en la histología renal. Indinavir en ratas es ≥160 mg/kg/día; se puede observar que la tasa de eliminación de tiroxina aumenta, lo que provoca un aumento del peso de la tiroides y una proliferación excesiva de las células foliculares tiroideas. El peso del hígado aumentó cuando la dosis diaria en ratas fue ≥40 mg/kg. Con dosis diarias ≥320 mg/kg, las células del hígado se hinchan. Cuando la dosis en ratas se aumentó a 640 mg/kg por día, todavía se observaron cambios similares, pero no se observó evidencia histológica de daño hepático. c. Carcinogenicidad Estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas: No se observó un aumento de la incidencia de tumores de ningún tipo en ratones. Las dosis experimentales más altas de indinavir en ratones machos y hembras fueron 480 mg/kg y 640 mg/kg por día, respectivamente, lo que produjo concentraciones diarias de exposición tisular de aproximadamente 65, 438, 0,7 y 0,7 de la dosis humana recomendada, 2,6 veces. La incidencia de tumores de tiroides aumentó en ratas (machos y hembras) que tomaron la dosis experimental más alta de 640 mg/kg al día. En la dosis más alta, la concentración diaria de exposición tisular en ratas fue de 1,3 a 2,3 veces mayor que en humanos. [u] D. Mutagenicidad[/u] En la prueba de mutagenicidad microbiana in vitro (Ames), la prueba de elución alcalina in vitro de escisión del ADN, el análisis de aberraciones cromosómicas in vivo e in vitro y el análisis de mutagenicidad en células de mamíferos in vitro, no hay evidencia que lo sugiera que indinavir es mutagénico o genotóxico. [U] E. Efectos sobre el sistema reproductivo[/u] A una dosis diaria de 640 mg/kg, indinavir no tiene ningún efecto terapéutico sobre el apareamiento, la reproducción o la supervivencia embrionaria de ratas hembra, y no tiene ningún efecto terapéutico sobre el apareamiento. Efecto del comportamiento de las ratas macho. Esta dosis produce concentraciones de exposición tisular que son equivalentes o mayores que las producidas por las dosis clínicas. Además, no se observaron efectos relacionados con el tratamiento sobre la fertilización y la fertilidad de ratas hembra después del apareamiento con ratas hembra en ausencia de tratamiento farmacológico. [u] F. Efectos sobre el desarrollo[/u] Se realizaron estudios sobre los efectos sobre el desarrollo en ratas, conejos y perros (las dosis del medicamento pueden producir dosis equivalentes o ligeramente superiores a las recomendadas para la concentración de exposición tisular en humanos). ), lo que indica que no hay evidencia de efectos teratogénicos del fármaco. No se observaron cambios relacionados con el tratamiento en órganos externos o internos en ratas. La dosis diaria para ratas es ≥160 mg/kg (menor o igual a la concentración de exposición del tejido humano). La incidencia de costillas múltiples aumentó en el grupo de tratamiento en comparación con el grupo de control. Cuando la dosis alcanza los 640 mg/kg (equivalente o ligeramente superior a la concentración de exposición del tejido humano), aumenta la incidencia de múltiples costillas cervicales. No se observaron cambios externos, viscerales o esqueléticos relacionados con el tratamiento en conejos y perros. En los tres animales, no hubo efectos relacionados con el tratamiento sobre la supervivencia embrionaria/fetal o el peso fetal. Se observaron concentraciones elevadas de indinavir en el útero de ratas y perros, pero bajas en el útero de conejos. Los estudios han demostrado que indinavir estaba presente en la leche de ratas lactantes cuando se administraban 40 o 640 mg/kg de indinavir diariamente.