¿Qué es un nuevo fármaco? Describa brevemente los pasos del desarrollo de un nuevo fármaco.
Se necesitan una media de 12 años para que un medicamento pase desde la investigación inicial en el laboratorio hasta la venta final en los botiquines. Sólo 5 de los 5.000 compuestos en ensayos preclínicos avanzaron a ensayos clínicos posteriores, y sólo 1 de estos compuestos recibió la aprobación final de comercialización.
En general, la investigación y desarrollo de nuevos fármacos se divide en dos etapas: investigación y desarrollo. Estas dos etapas ocurren una tras otra y están interrelacionadas. El sello que distingue las dos etapas es la identificación de los fármacos candidatos, es decir, la etapa de investigación es anterior a la identificación de los fármacos candidatos y el trabajo posterior a la identificación es la etapa de desarrollo. Los llamados candidatos a fármacos se refieren a compuestos activos que deben someterse a pruebas preclínicas sistemáticas y entrar en investigación clínica.
La etapa de investigación incluye cuatro vínculos importantes: determinación de objetivos, establecimiento de modelos, descubrimiento de compuestos principales y optimización de compuestos principales.
1. Establecimiento de objetivos
La determinación de los objetivos de la enfermedad y los efectos del tratamiento y los vínculos y objetivos son el punto de partida para la creación de nuevos fármacos y la base para diversas operaciones en el futuro. Los objetivos de los fármacos incluyen enzimas, receptores, canales iónicos, etc. Los fármacos que actúan sobre diferentes objetivos representan proporciones diferentes de todos los fármacos. Tomando como ejemplo el año 2000, de las ventas totales de medicamentos en todo el mundo, los inhibidores enzimáticos representaron el 32,4%, los inhibidores de los transportadores el 16,0%, los agonistas de los receptores el 9,1%, los antagonistas de los receptores el 10,7% y los fármacos que actúan sobre canales iónicos representaron 9,1%, etcétera. Actualmente, existen dos tecnologías emergentes principales para identificar objetivos. Una es utilizar tecnología de recombinación genética para establecer modelos animales transgénicos o realizar eliminación de genes para verificar objetivos relacionados con rutas metabólicas o fenotipos específicos. La desventaja de esta técnica es que no puede eliminar por completo otros efectos provocados por el knockout (como los cambios fenotípicos provocados por la activación de mecanismos compensatorios, etc.). El segundo es utilizar tecnología de oligonucleótidos antisentido para identificar nuevos objetivos mediante la inhibición de la traducción de proteínas mediante ARN mensajeros específicos. Por ejemplo, el ácido ribonucleico pequeño (snRNA) incrustado controla la expresión genética y desempeña un papel importante en la confirmación de objetivos.
2. Establecimiento del modelo
Una vez seleccionado el objetivo, se debe establecer un modelo biológico para detectar y evaluar la actividad del compuesto. Generalmente se desarrollan criterios de selección y, si los compuestos cumplen con estos criterios, el proyecto de investigación continúa; si no se cumplen, el estudio debe finalizar lo antes posible; Los estándares generales del modelo de prueba generalmente incluyen: la intensidad de la actividad del compuesto in vitro; si el modelo animal puede reflejar el estado patológico correspondiente del cuerpo humano; la relación dosis (concentración)-efecto del fármaco, etc. Los modelos in vitro cuantitativamente reproducibles son un requisito previo para evaluar la actividad de los compuestos. En los últimos años, para evitar riesgos en las últimas etapas del desarrollo de fármacos, la evaluación del modelo farmacocinético de fármacos (evaluación ADME) y las pruebas de estabilidad de fármacos generalmente se realizan simultáneamente.
3. Descubrimiento de compuestos de plomo
El tercer paso en el desarrollo de nuevos fármacos es el descubrimiento de compuestos de plomo. El llamado compuesto líder, también conocido como nueva entidad química (NCE), se refiere a un compuesto con cierta actividad biológica o actividad farmacológica obtenido a través de diversas formas y métodos. Debido a que el conocimiento actual no es lo suficientemente profundo como para guiar el diseño de fármacos con suficientes mecanismos receptores para que la síntesis de fármacos no tenga que utilizar modelos preconocidos, el descubrimiento de compuestos líderes, por un lado, depende de los receptores identificados en los dos anteriores. Los pasos y modelos, por otro lado, se han convertido en pasos clave en todo el desarrollo de fármacos. En términos generales, los compuestos de plomo provienen principalmente de las siguientes fuentes: extracción de sustancias activas naturales, mejora de los efectos adversos de los medicamentos existentes y detección de intermediarios en la síntesis de medicamentos. Actualmente, existen dos formas principales de obtener nuevos compuestos de plomo. El primero es el examen exhaustivo. Este método infundado es en realidad más eficaz en el funcionamiento real. Por esta razón, en el último medio siglo aproximadamente, el descubrimiento de compuestos de plomo ha sido muy aleatorio. Por ejemplo, se descubrió que el compuesto original aislado del alquitrán de hulla tenía efectos antibacterianos y se desarrolló en una serie de antibióticos como el Salo; Otro ejemplo es el análisis de tintes intermedios que reveló que la anilina y la acetanilida tienen efectos antipiréticos y analgésicos y se transformaron en fenacetina y acetaminofén.
Durante casi dos décadas, se ha utilizado en este proceso la preselección computarizada, lo que ha acelerado enormemente el proceso de investigación. Además, el diseño racional de compuestos de plomo se ha convertido en los últimos años en un tema cada vez más candente en este campo. El llamado diseño racional se refiere al diseño dirigido de compuestos líderes basados en receptores conocidos (o datos de relación estructura-actividad de receptores desconocidos pero con una serie de ligandos). La característica importante de este método que se diferencia del cribado general es que. Tiene un propósito fuerte y favorece el desarrollo posterior de diversas teorías de estructura-actividad, por lo que tiene un futuro muy brillante.
IV.Optimización de compuestos líderes
Porque los compuestos líderes descubiertos pueden tener baja potencia o especificidad, propiedades farmacocinéticas inadecuadas, fuertes efectos tóxicos y secundarios, o químicos o debido a inestabilidad metabólica y Otros defectos, los compuestos de plomo generalmente no pueden convertirse directamente en medicamentos. Por tanto, es necesario optimizar los compuestos principales para identificar candidatos a fármacos, que es el paso final en la investigación de nuevos fármacos. Brevemente, la optimización de los compuestos recién llegados consiste en preparar una serie de compuestos basados en el principio de similitud, evaluar sus relaciones integrales estructura-actividad y optimizar sus propiedades fisicoquímicas y bioquímicas. Después de la optimización, se llevan a cabo evaluaciones de actividad in vivo e in vitro y se realiza retroalimentación cíclica para finalmente obtener un compuesto excelente: un fármaco candidato.
Investigación clínica y preclínica
Las etapas de desarrollo de nuevos medicamentos son las siguientes: Ensayos preclínicos: estudios de laboratorio y en animales realizados por compañías farmacéuticas para observar la actividad biológica de un compuesto contra una enfermedad objetivo y al mismo tiempo evaluar la seguridad del compuesto. Estos ensayos durarán aproximadamente 3,5 años. Nueva solicitud de investigación (IND): una vez completados los ensayos preclínicos, la empresa debe presentar una IND a la FDA antes de que puedan comenzar los ensayos del fármaco en humanos. Si la FDA no emite una declaración de desaprobación dentro de los 30 días, la IND entra en vigor. El IND propuesto debe incluir lo siguiente: los resultados de las pruebas preliminares, el método, la ubicación y los sujetos de la investigación posterior; la estructura química del compuesto, su mecanismo de acción en el cuerpo, cualquier efecto tóxico y secundario encontrado en estudios con animales y el proceso de producción; del compuesto. Además, el IND debe ser revisado y aprobado por la Junta de Revisión Institucional. Al mismo tiempo, los estudios clínicos posteriores deben presentar un informe de progreso a la FDA al menos una vez al año y obtener la aprobación.
Ensayo clínico, Fase I: Esta fase dura aproximadamente 1 año e involucra de 20 a 80 voluntarios sanos normales. Estos ensayos estudian los aspectos de seguridad del fármaco, incluidos los rangos de dosis seguros. Esta etapa de la investigación también determina la absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco en el organismo, así como la duración de la acción del fármaco.
Ensayo clínico, Fase II: Esta fase requiere que entre 100 y 300 pacientes voluntarios participen en algunos estudios controlados para evaluar la eficacia del fármaco. Esta etapa dura aproximadamente 2 años.
Investigación clínica, Fase III: Esta fase dura unos 3 años y suele involucrar entre 1.000 y 300 pacientes en clínicas y hospitales. Los médicos monitorean a los pacientes para determinar la eficacia y los efectos adversos.
Solicitud de Nuevo Fármaco (NDA): A través de tres fases de ensayos clínicos, la empresa analizará todos los datos del ensayo. Si los datos demuestran con éxito la seguridad y eficacia del fármaco, la empresa presentará una solicitud de nuevo medicamento a la FDA. Las solicitudes de nuevos medicamentos deben incluir toda la información científica relevante de que disponga la empresa. Una solicitud típica de medicamento nuevo tiene 100.000 páginas o más. Por ley, se supone que el límite de tiempo de la FDA para revisar una NDA es de 6 meses. Pero en casi todos los casos, el proceso de NDA desde la presentación inicial hasta la aprobación final de la FDA excedió este límite de tiempo; el tiempo promedio de revisión de NDA para nuevas entidades moleculares en 1992 fue de 29,9 meses.
Aprobación: una vez que la FDA aprueba la solicitud de un nuevo medicamento, los médicos pueden recetarlo.
Las empresas deben seguir presentando informes por fases a la FDA, incluidos todos los informes de reacciones adversas y algunos registros de control de calidad. La FDA también puede requerir estudios adicionales (Fase IV) sobre algunos medicamentos para evaluar la eficacia a largo plazo del medicamento.
Inventar e investigar nuevos medicamentos seguros y eficaces es un proceso largo, difícil y costoso. Este año, las empresas farmacéuticas basadas en la investigación invertirán 12.600 millones de dólares en I+D, una inversión que se duplicará cada cinco años