¿Qué es la inmunoterapia? ¿Se puede curar el cáncer?
La definición de inmunidad tumoral es movilizar el propio sistema inmunológico del paciente para matar las células tumorales y lograr el efecto de tratar el cáncer. En la actualidad, las siguientes tres direcciones de inmunoterapia se han utilizado en la práctica clínica y han logrado buenos resultados: bloqueo de puntos de control inmunológico, terapia con células CAR-T y vacunas tumorales.
1) Bloqueo de puntos de control inmunológico: activa las células inmunes bloqueando las vías inmunosupresoras. Los principales objetivos son la vía PD1/PDL1 y la vía CTLA4. Básicamente, se utilizan anticuerpos bloqueantes. En la actualidad, el esquema de ensayos clínicos más común es buscar varios CP, varias combinaciones y uso de primera línea. Mientras el paciente responda, los beneficios generalmente superan a la quimioterapia.
El mayor problema es la insuficiente tasa de respuesta. Excepto por varias enfermedades con tasas de respuesta relativamente altas: linfoma de Hodgkin (87%), melanoma (40-70%), tumor de células de Merkel (56%) y cáncer con MSI alto (53%). Las tasas de respuesta restantes fueron muy impresionantes, incluido el cáncer de pulmón de células no pequeñas (20%), el cáncer de cabeza y cuello, el cáncer gástrico, el cáncer vesicouretral (15%) y el cáncer renal (25%). ¿Por qué la tasa de respuesta no es alta? Me pregunto si existen biomarcadores con tasas de respuesta. No, estos dos puntos deben resolverse urgentemente.
Investigación sobre inmunosupresores o inmunomoduladores de molécula pequeña Este año, un inhibidor de IDO, combinado con un anticuerpo PD1, fracasó en el tratamiento clínico de fase III del melanoma. Pero no puedes matar a Ido a golpes con un palo. Después de todo, los datos de la primera y segunda fase son sorprendentes. Los resultados pueden variar si se cambian las indicaciones y los métodos de administración. CA170, un inhibidor oral de molécula pequeña dirigido a PD-L1 y VISTA, todavía se encuentra en ensayos clínicos y está a la espera de los resultados de la fase III.
Mecanismo de inhibición de puntos de control inmunológico
2) Terapia con células Car-T. Ya hice un resumen detallado de esto antes, así que puedo continuar con esta respuesta (Kuyuan: ¿La inmunoterapia cart-t indica que el cáncer será completamente conquistado?). En resumen, el progreso clínico de Car-T es que el hematoma, especialmente los tumores malignos de células B, tiene una eficiencia muy alta y muchos pacientes pueden lograr una remisión completa. Actualmente, hay en el mercado dos células CAR-T dirigidas a CD19 y varios proyectos CAR-T nacionales han solicitado aplicaciones clínicas.
Problemas actuales: Para el hematoma: 1. La resistencia a los medicamentos aparece después de un tratamiento y la solución es CAR-T multiobjetivo. 2. La expansión de las células T falla en algunos pacientes; La solución es desarrollar un Car-T universal y eliminar todos los TCR.
Para tumores sólidos: 1. El microambiente inmunosupresor afecta la eficacia de Car-T y la expansión de las células T. La dirección de investigación actual es combinar varias terapias de activación inmune. Muchas empresas están tratando de expresar PD 1;2 soluble en Car-T, que tiene una toxicidad fuera de objetivo en los tumores. La solución actual es desarrollar Car-T multiespecífico. o cargar varios interruptores.
3) Vacuna contra tumores
La vacuna contra el VPH se ha utilizado ampliamente, por lo que no hablaré de ella. Además, el mayor potencial de las vacunas tumorales en el futuro reside en su aplicación en el tratamiento personalizado. Una característica importante de los tumores es la acumulación de cambios genéticos. Los péptidos de antígenos tumorales producidos por estas mutaciones pueden ser reconocidos por células T autólogas y son buenos objetivos para las vacunas contra tumores. Cada tumor tiene una mutación muy específica, que además es muy diferente de un paciente a otro. Como resultado, las vacunas contra tumores podrían convertirse en los primeros tratamientos verdaderamente personalizados. Se han realizado tres ensayos clínicos para el tratamiento personalizado con vacunas del melanoma maligno (personalmente creo que el melanoma será el primer tumor sólido completamente curado), y los resultados preliminares han confirmado su eficacia y seguridad.
Plan de tratamiento personalizado con vacuna contra tumores
4) Otros
Además de las tres inmunoterapias bien desarrolladas anteriores, existen muchos otros intentos, como la microbiología. En el campo de la microbiología intestinal, en los últimos dos años se han estudiado tratamientos que van desde enfadarse hasta comer mierda, pero esto no es descabellado. Además de las enormes diferencias en los estados patológicos entre la microbiota humana y la salud, también existe una relación muy obvia entre la microbiota y el efecto de la inmunoterapia tumoral. Los antibióticos pueden reducir significativamente la eficacia del tratamiento con PD1, mientras que la presencia de una microbiota intestinal específica sugiere que PD1 tiene un efecto muy bueno. El microbioma tiene un gran potencial para futuras aplicaciones en inmunoterapia, tanto diagnóstica como terapéutica.
También existen terapias dirigidas a los macrófagos asociados a tumores.
Los macrófagos son muy plásticos y pueden ser del tipo M1, que combate el cáncer, o del tipo M2, que promueve la inmunidad supresora de tumores. Desafortunadamente, los macrófagos en el microambiente tumoral son esencialmente de tipo M2. Quizás el ejemplo más conocido de cómo atacar los macrófagos asociados a tumores es atacar y bloquear la vía CD47/SIRPa, promoviendo así el intento de los macrófagos de fagocitar las células tumorales. CD47 se expresa altamente en células tumorales. Al unirse a SIRPa que infiltra los macrófagos tumorales, les dice a los macrófagos "no me coman, ejército amigo". Después de ser bloqueados por los anticuerpos neutralizantes CD47, los macrófagos comienzan a atacar y fagocitar las células tumorales. Los dos primeros ensayos clínicos de fase I (en tumores sólidos y linfoma) deberían publicar datos este año. Según los resultados de finales del año pasado, no hay ningún problema de seguridad. Otro intento de atacar a los macrófagos es eliminar directamente los macrófagos M2. Por ejemplo, los anticuerpos bloqueadores de CSF1R pueden matar directamente a los macrófagos M2 y, cuando se combinan con la terapia PD1, los resultados preclínicos son excelentes. Los ensayos clínicos no son concluyentes. Sin embargo, hay informes de que se extirparon los macrófagos, pero las células mdsc más inmunosupresoras se infiltraron en el tumor en lugar de los macrófagos, lo cual es muy vergonzoso.
También hay muchos intentos preclínicos, esperaremos y veremos.
Arriba, he resumido varios problemas con la inmunoterapia tumoral, pero la inmunoterapia en realidad tiene una pregunta muy importante: ¿cuánto estás dispuesto a gastar para comprar un mes de vida y cuánto estás dispuesto a gastar? gastar para comprar un año de vida? Los inhibidores de puntos de control inmunológico cuestan 15.000 dólares al año y sólo tienen una eficacia del 20% para la mayoría de los cánceres. Un tratamiento con Novartis Car-T cuesta 470.000 dólares y es muy probable que haya una recaída. En 1995, el coste de utilizar medicamentos contra el cáncer para prolongar un año de vida era de 54.000 dólares. Hasta ahora, esa cifra es de 250.000 dólares. La solución a este problema puede depender de tecnologías innovadoras y del progreso en toda la cadena industrial, pero ciertamente no se resolverá de la noche a la mañana.