Trabectedina: un compuesto antitumoral de tejidos blandos procedente del océano |
Actualmente, los fármacos de quimioterapia más utilizados para el STB son las antraciclinas como la doxorrubicina (ADM), la ifosfamida (IFO), la ciclofosfamida (CTX), el cisplatino (DDP), etc. Sin embargo, para resolver el problema de que algunos pacientes no son aptos para el tratamiento con antraciclinas y amidas, o que estos fármacos son ineficaces, aún es necesario encontrar nuevas opciones de tratamiento farmacológico.
La trabectedina (ET-743) es un agente alquilante aislado del pulpo tunicado de manglar del Caribe (Ecteinascidia turbinata) y es la primera fuente marina de nuevos fármacos antitumorales de tejidos blandos. Muchos productos naturales derivados del océano tienen estructuras químicas muy novedosas y mecanismos de acción farmacológicos únicos.
La trabectedina es un alcaloide de tetrahidroisoquinolina que puede ejercer efectos antitumorales a través de mecanismos de acción únicos y diversos (Figura 1).
La trabectedina puede impedir la división celular uniéndose al ADN: dos anillos de tetrahidroisoquinolina fusionados se unen a secuencias específicas en el surco menor del ADN para formar una doble hélice de ADN anormal e interfieren con la función normal de la proteína XPG. el sistema TC-NER, induciendo así roturas de la doble cadena del ADN.
La trabectedina puede afectar al ciclo celular y a la expresión del factor de transcripción, provocando la apoptosis de las células tumorales.
La trabectedina también puede actuar como modulador del microambiente tumoral, activando el sistema inmunológico del tumor mediante la regulación de los puntos de control inmunológico y desempeñando un papel inmunoterapéutico en tumores en modelos de ratón, la trabectedina también puede reducir el número de monocitos/; macrófagos en el tejido tumoral y el sistema sanguíneo e inhiben la angiogénesis tumoral;
La trabectedina en dosis bajas también puede inhibir la producción de muchas citocinas y quimiocinas inflamatorias, como CCL2, CXCL8, IL6, VEGF, etc.
Desde que se extrajo de las vainas del Caribe a finales del siglo pasado, la trabectedina ha demostrado una amplia actividad antitumoral en modelos animales preclínicos y ha mostrado un efecto terapéutico sobre sarcomas de tejidos blandos en ensayos clínicos. La trabectedina fue aprobada por la Unión Europea en 2007 para el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos. La trabectedina fue aprobada por la FDA en 2015 para el tratamiento de pacientes con liposarcoma o leiomiosarcoma irresecable o metastásico que han sido tratados con antraciclinas. Además del sarcoma de tejidos blandos, la trabectedina también está aprobada en Europa, Canadá y otras regiones para el tratamiento del cáncer de ovario recurrente sensible al platino.
Además del STS y el cáncer de ovario, la trabectedina se utiliza actualmente en una variedad de tumores en etapa clínica, incluidos tumores de tejidos blandos (lipomas) y tumores sólidos (cáncer de mama, etc.). Como se mencionó anteriormente, la trabectedina no solo puede ejercer directamente efectos antitumorales como fármaco quimioterapéutico, sino que también actúa como regulador del microambiente inmunológico del tumor y desempeña un papel en la inmunoterapia tumoral. Desempeña un papel importante en las etapas clínicas y de investigación básica. de la biología tumoral. Todos tienen un amplio espacio de aplicación.
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Referencias
1. Gordon, E.M., et. al., Trabectedina para el sarcoma de tejidos blandos: estado actual y perspectivas futuras en la terapia, 2016. 33(7): p. 1055-1071.2 D Incalci, M., et al., Trabectedina, un fármaco que actúa sobre ambos tipos de cáncer. Células y microambiente tumoral. British Journal of Cancer, 2014. 111(4): p.646-650.