Lectura intensiva de literatura sobre tumores (1)
Robert Allen Weinberg Profesor Robert Allen Weinberg (EE.UU.), biólogo, académico (1942~).
Obras maestras
Varios "primeros" protooncogenes: Ras, Rb, fundador de Whitehead.
Teoría de la mutación del cáncer
Teoría de la carcinogénesis por mutación
Los tumores siguen la evolución darwiniana
Los tumores siguen la evolución darwiniana.
La primera característica adquirida por las células tumorales son las señales de crecimiento autosuficientes. A diferencia de las células normales, la proliferación tumoral generalmente no depende de señales de crecimiento exógenas. Este patrón de crecimiento autosuficiente está determinado principalmente por tres mecanismos que implican cambios en las señales de crecimiento extracelular, los receptores de transducción transmembrana y las vías de señalización intracelular. En términos de señales de crecimiento extracelular, las células tumorales pueden producir una gran cantidad de factores de crecimiento autocrinos, que forman un circuito regulador de retroalimentación positiva al combinarse con los receptores transmembrana correspondientes para promover continuamente el crecimiento y la proliferación de las células tumorales. Un ejemplo típico es el PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas). En términos de receptores de transducción transmembrana, los receptores de factores de crecimiento suelen estar sobreexpresados en las células tumorales. Los receptores altamente expresados pueden sensibilizar las células tumorales a los factores de crecimiento y también pueden activar la activación de señales independientes del ligando, lo que hace que las células tumorales exhiban una transformación maligna del crecimiento independiente del factor de crecimiento. Un ejemplo típico es el EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico). En términos de vías de señalización intracelular, las células tumorales muestran una activación anormal de múltiples vías, como la vía MAPK después de la mutación del oncogén Ras, que promueve el crecimiento y la proliferación celular. Finalmente, además de las células tumorales, las células estromales como los fibroblastos y las células endoteliales también pueden liberar factores de crecimiento promotores de tumores, que es la idea básica de que la comunicación celular afecta el crecimiento del tumor.
Las células tumorales resisten principalmente las señales de crecimiento de dos maneras: una es bloquear el anticrecimiento y la otra es inhibir la diferenciación. Entre los muchos mecanismos que bloquean el anticrecimiento, la mayoría están relacionados con el protooncogén Rb. Hay tres razones principales para los cambios en la vía de Rb.
En primer lugar, las mutaciones del TGF-β no pueden regular la fosforilación de proteínas.
En segundo lugar, ciertas proteínas virales también pueden unirse a Rb para producir una inhibición competitiva, degradando así la proteína Rb.
En tercer lugar, las células tumorales pueden desactivar la expresión de integrinas y moléculas de adhesión celular que transmiten señales anticrecimiento, lo que lleva a la inactivación de las señales anticrecimiento en las células tumorales.
En términos de inhibición de la diferenciación, se pueden formar heterodímeros entre myc-max y mad, en los que myc-max puede activar la proliferación y mad-max puede promover la diferenciación. La proteína Myc a menudo se sobreexpresa en las células tumorales, lo que aumenta la producción de myc-max y, en última instancia, inhibe la diferenciación celular.
Las células tumorales escapan principalmente a la apoptosis a través de tres mecanismos:
Las células tumorales obtienen principalmente la capacidad de replicarse indefinidamente a través del mecanismo de mantenimiento de los telómeros, entre los que la extensión de los telómeros mediada por la telomerasa es el principal mecanismo compensador. de división celular, pero también hay algunas células tumorales o bioquímicas que utilizan canales alternativos independientes de la telomerasa para una replicación ilimitada.
El mecanismo de angiogénesis de los tumores proporciona dianas terapéuticas especiales. El desarrollo de inhibidores de la angiogénesis para controlar el crecimiento tumoral y la metástasis se convertirá en una forma importante de prevenir y tratar los tumores.
La invasión y metástasis tumoral son uno de los mayores obstáculos para el tratamiento clínico. La invasión y metástasis en sí es un proceso extremadamente complejo, que incluye principalmente cuatro pasos básicos: adhesión, degradación, migración y proliferación. Los cambios en la adhesión entre las células y la matriz extracelular son los pasos iniciales en la invasión y la metástasis. Las proteasas pueden degradar varios componentes proteicos de la matriz extracelular, destruir la barrera tisular de las células tumorales y desempeñar un papel clave en el proceso de invasión y metástasis del tumor. .
Weinberg propuso seis características adquiridas de las células tumorales: crecimiento autocrino, inactivación anticrecimiento, escape de la apoptosis, replicación ilimitada, angiogénesis e invasión y metástasis.
Teóricamente, todas las células tumorales tienen las seis características adquiridas anteriores, pero el orden y la frecuencia de aparición de estas características adquiridas son ligeramente diferentes en diferentes tipos de tumores y diferentes etapas de desarrollo. En términos generales, el crecimiento autocrino y la atenuación del anticrecimiento ocurren en las etapas iniciales del desarrollo del tumor, la invasión y la metástasis ocurren en las etapas posteriores de la progresión del tumor, y la evasión de la apoptosis, la replicación infinita y la angiogénesis ocurren en diferentes etapas del desarrollo del tumor. En consecuencia, las funciones obtenidas a través de estas características obtenidas también son significativamente diferentes.
En algunos tumores, una alteración genética específica puede conferir sólo una función, mientras que en otro tumor puede inducir varias funciones diferentes. Por ejemplo, una mutación en el gen supresor de tumores P53 puede promover la angiogénesis en un tumor pero resistir la apoptosis en otro, o puede haber adquirido características tanto de angiogénesis como de resistencia a la apoptosis.