Aplicaciones del ácido escuárico y sus análogos en química medicinal
El ácido escuárico, también conocido como ácido secundario, llamado químicamente 3,4-dihidroxiciclobutil-3-eno-1,2-diona, es una estructura aromática plana debido a su forma única y llamada así por su cuadrado casi perfecto. estructura, es un sintetizador multifuncional en química orgánica. En el campo de la química medicinal, el ácido escuárico puede suponer un riesgo de toxicidad in vivo debido a su reactividad relativamente alta. En los últimos años, cada vez más estudios han demostrado que el ácido escuárico y sus análogos tienen una variedad de propiedades físicas, químicas y farmacocinéticas únicas, que han atraído la atención de los químicos medicinales.
El ácido escuárico es un compuesto de carbono-oxígeno cuaternario de dos protones, plano simétrico, con propiedades cuasi-aromáticas 2π únicas. Debido a su estructura aniónica divalente cuadrada aromática, la escuaraína tiene una alta biacidez (pKa1=0,54, pKa2=3,58).
La escuaraína es el derivado de escuaraína más utilizado y su estructura molecular puede formar diversas interacciones con dianas biológicas mediante un reconocimiento molecular específico. Las amidas secundarias pueden actuar como donantes y aceptores de enlaces de hidrógeno o como donantes-aceptores de enlaces de hidrógeno, formando así cuatro interacciones de enlaces de hidrógeno con objetivos biológicos. La capacidad de la parasquamida para formar enlaces de hidrógeno es también una de las razones de su alto punto de fusión (275-300°C) y su baja solubilidad en agua.
En el estudio del reconocimiento de cationes basado en el receptor artificial de acrilamida, el receptor tiene una buena capacidad de aceptación de enlaces de hidrógeno para cationes (iones de amonio). Esta capacidad de aceptación aumenta con la potenciación de la aromaticidad del complejo. de manera similar, cuando la acrilamida actúa como donante de enlaces de hidrógeno para reconocer el anión (ácido carboxílico), su capacidad de donación de enlaces de hidrógeno también aumenta con el aumento de la aromaticidad del complejo cuando se combinan cationes y aniones al mismo tiempo, la aromaticidad de; el complejo La mayor aromaticidad: complejo 3>: 2 y 1.
Además, el estudio de la energía potencial electrostática muestra que, en comparación con el fragmento de ureido con un solo grupo carbonilo, el efecto sinérgico de dos grupos carbonilo hace que la interacción de la acrilamida con el receptor sea más extensa y eficaz.
La acrilamida y las amidas son similares entre sí, pero la acrilamida que contiene dos grupos carbonilo y NH tiene una estructura plana rígida y, por lo tanto, tiene propiedades únicas. Entre ellos, el átomo de nitrógeno hibridado con sp2 proporciona un par solitario y un sistema de electrones π para formar un yugo * * *, lo que hace que esta estructura sea extremadamente estable. La interacción entre NH y el grupo carbonilo conduce a la formación de la estructura zwitteriónica de acrilamida. El dipolo formado por la acrilamida zwitteriónica puede simular el fragmento de ácido carboxílico del ion α-amonio como un isótopo bioelectrónico de α-aminoácido.
Los análogos del ácido escuárico son las principales estructuras esqueléticas en la química medicinal y tienen importantes aplicaciones en el diseño de fármacos. En primer lugar, los análogos del ácido escuarílico normalmente no tienen el problema de una alta solubilidad en grasas y una baja solubilidad en agua. Especialmente cuando el esqueleto del ácido escuarílico o de la escuarilamida se combina con una amina o un ácido carboxílico, la solubilidad del compuesto resultante generalmente aumentará. y luego pueden usarse como Preparaciones Terapéuticas adecuadas. En segundo lugar, los análogos de escuaraína se pueden utilizar como isótopos electrónicos no clásicos de ácidos carboxílicos y aminoácidos en el diseño de fármacos.
Generalmente, la estructura central de los derivados del ácido escuarílico es químicamente estable en el ambiente acuoso del cuerpo. Por lo tanto, los compuestos basados en el esqueleto de escuaraína tienen el potencial de convertirse en fármacos y se han informado muchas moléculas activas.
El receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) es un subtipo de receptor de glutamato ionotrópico con una estructura molecular compleja y propiedades farmacológicas únicas que juega un papel importante en el desarrollo y formación de circuitos neuronales. Perzinfotel es un potente antagonista selectivo del receptor NMDA con efectos neuroprotectores y alta afinidad por los sitios de glutamato (IC50=30 nM). Para mejorar la biodisponibilidad, los investigadores diseñaron y obtuvieron su profármaco perflutiridina, cuya vida media y actividad mejoraron significativamente. Navarixin, desarrollado por Merck, es un antagonista del receptor de quimiocina 2 (CXCR2) actualmente en fase 2 de tratamiento clínico de tumores sólidos.
Di-n-butylsquaraine SQX770 es un fármaco para el tratamiento del herpes labial y actualmente se encuentra en la segunda fase de práctica clínica. La pibutidina, desarrollada por Zhengda Pharmaceutical Co., Ltd., es un antagonista del receptor H2 de histamina que alguna vez estuvo en ensayos clínicos de fase I para el tratamiento de úlceras gastrointestinales, pero se vio obligado a finalizar en 2000 debido a cardiotoxicidad y toxicidad gastrointestinal. BMY-25368 es un antagonista del receptor H2 de histamina desarrollado por Bristol-Myers Squibb. Ha entrado en la tercera fase del tratamiento clínico de la úlcera duodenal y la úlcera gástrica, pero también ha sido cancelado. El compuesto 4 tiene una actividad antituberculosa obvia, pero su tasa de eliminación metabólica es alta y su concentración plasmática puede aumentar significativamente cuando se combina con inhibidores de CYP. Normalmente, algunos derivados de escuaraína son estables frente a las enzimas, pero algunos derivados también pueden ser metabolizados por diferentes enzimas, por lo que los mecanismos metabólicos pueden explorarse más a fondo.
Los escuarilatos se utilizan habitualmente para la bioconjugación con lisina y otras aminas. Las amidas cuadradas se pueden utilizar como sustitutos de los grupos fosfato en nucleótidos u oligonucleótidos. En biología química, los análogos de escuaraína pueden acoplarse a proteínas o carbohidratos y también pueden servir como receptores de iones. En química medicinal, los análogos del ácido escuárico tienen una variedad de actividades biológicas, como antiplasmodiales, anticancerígenas, antibacterianas, antivirales, etc. Es un marco ventajoso importante para desarrollar fármacos ideales.
Los protozoos son eucariotas unicelulares que pueden causar malaria, tripanosomiasis africana humana, leishmaniasis, tripanosomiasis americana y otras enfermedades. Muchos fármacos antiparasitarios han limitado su amplia aplicación debido a la resistencia. Por lo tanto, es necesario desarrollar nuevos fármacos antiparasitarios con nuevos mecanismos de acción. Los derivados del ácido escuárico son uno de los compuestos prometedores.
El compuesto 5 a base de escuaramida y cloroquina tiene una evidente actividad inhibidora contra Plasmodium resistente a la cloroquina, con una actividad aproximadamente el doble que la de la cloroquina, y no es tóxico en las células NIH 3T3 y HEK293T. El compuesto 6, diseñado a base de aminoquinolina y escuaramida, tiene una actividad antipalúdica 7,3 veces mayor en hepatocitos humanos Huh7 infectados con Plasmodium en etapa hepática. Es un nuevo compuesto antipalúdico.
La leishmaniasis es una enfermedad parasitaria prevalente en todo el mundo. El compuesto de amida aromática 7 tiene una actividad anti-Leishmania mayor que la del fármaco estándar Glucanti-time y tiene una toxicidad menor. La CI50 inhibidora de Leishmania infantum es de 16,3 μm·m.
La tripanosomiasis americana es una enfermedad transmitida por vectores causada por el Trypanosoma cruzi. Los derivados del ácido escuárico también tienen una tripanosomiasis antiamericana evidente. El compuesto escuaramida 8. actividad anti-tripanosoma americano. Experimentos in vitro e in vivo han demostrado que tiene buena eficacia contra la tripanosomiasis aguda y crónica, y su CI50 inhibidora contra el Trypanosoma cruzi es de 9,4 μm·m. Otro compuesto de amida cuadrada 9 tiene actividad antitripanosomiasis americana in vivo e in vitro, con. alto En comparación con los medicamentos estándar y menos tóxico. Los estudios mecanicistas han demostrado que el 9 puede despolarizar la membrana mitocondrial, provocando una deficiencia de energía y, por tanto, induciendo la muerte celular.
Las infecciones bacterianas son uno de los mayores problemas de salud. La resistencia a los antibióticos es un problema creciente y existe una necesidad urgente de nuevos compuestos antimicrobianos activos.
El compuesto 10 tiene una actividad de moderada a débil contra Helicobacter pylori, lo que posteriormente llevó al descubrimiento de la pibbutidina, un potente antagonista del receptor H2 de histamina. Las bacterias pueden utilizar pili para conectarse a las células huésped, y la adhesión bacteriana específica de manosa mediada por pili de tipo I generalmente se logra mediante la lectina FimH. Los compuestos manósidos de escuaril monoamida 11 y 12 pueden inhibir el proceso de adhesión bacteriana específica de manosa mediado por pili tipo I. Entre ellos, el 11 tiene una alta afinidad por FimH y su actividad es aproximadamente 50 veces mayor que el compuesto estándar pNPMan.
La ARN polimerasa es muy importante para la expresión genética, el crecimiento celular y la supervivencia, y es un objetivo antibacteriano importante. El compuesto 13, optimizado en base a un cribado de alto rendimiento, tiene una buena actividad antibacteriana y puede unirse a la región de conmutación de la ARN polimerasa, provocando la inactivación funcional de esta región e inhibiendo aún más la transcripción posterior. Los estudios de relaciones estructura-actividad muestran que los anillos terminales de isoxazol y benceno son grupos clave que pueden unirse a bolsas específicas en la región del interruptor.
La ATP sintasa es una enzima clave en el proceso del metabolismo energético bacteriano y también es un objetivo antibacteriano prometedor.
El compuesto 4 es un inhibidor selectivo de la ATP sintasa de Mycobacterium tuberculosis. Tiene actividad anti-Mycobacterium tuberculosis y baja toxicidad. Tiene la estructura de la betaquinolina (un inhibidor de la ATP sintasa que se ha comercializado para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar) y es similar al betaquinol. No existe resistencia cruzada en Mycobacterium tuberculosis con mutaciones resistentes a la quinolina.
El tratamiento del cáncer siempre ha sido un foco de investigación. El objetivo de la investigación sobre el tratamiento con medicamentos contra el cáncer es producir toxicidad en las células cancerosas y reducir el daño a las células normales.
El complejo Pt 14 tiene una citotoxicidad obvia para las células T24 y es el primer derivado del ácido escuárico con toxicidad para las células cancerosas. Su actividad no es tan buena como la del cisplatino, pero merece la pena realizar más investigaciones. El compuesto de tetraamida macrocíclica 15 tiene actividad anticancerígena, en la que el tamaño del anillo es muy importante para la actividad anticancerígena. 15 con cinco esqueletos de amida cuadrados tiene enlazadores adecuados, conformación y flexibilidad adecuadas, que son muy importantes para la capacidad de unión al objetivo. En las células Jeko-1 y Z-138, tiene buena actividad antiproliferativa, pero no tiene ningún efecto obvio en las células normales, mientras que las escuaramidas oligoméricas acíclicas y las escuaramidas cíclicas más pequeñas (2-4) no tienen actividad.
Basándose en el estudio de la relación estructura-actividad del inhibidor de tubulina combretastatina 4 (CA4), los investigadores introdujeron el fragmento de escuaraína como un marco de restricción conformacional cis y diseñaron imitadores de CA4 16 y 17, que tienen una actividad similar a CA4 (IC50=1,6 nM) en células leucémicas CEM.
El compuesto 18 tiene actividad antiproliferativa en una variedad de células cancerosas. La IC50 contra las células HGC-27 es de 1,81 μM y la IC50 contra las células HeLa es de 34,63 μM. El NH es muy importante.
El factor de iniciación de la traducción eucariota 4E (eIF4E) puede estimular la traducción de proteínas relacionadas con el crecimiento y la metástasis de las células cancerosas y es un importante objetivo anticancerígeno. Como componente importante del complejo 4F del factor de iniciación de la traducción eucariótica, el complejo 4F puede reconocer la estructura de la tapa de 7-metilguanosina en el extremo 5' del ARNm. Los compuestos 19 y 20 tienen una actividad inhibidora moderada de la unión de la tapa de eIF4E.
El compuesto 21 tiene una citotoxicidad obvia en las células HeLa, con una CI50 de 0,88 micras·m. 22 obtenida modificando aún más el esqueleto de la ciclometil vinil cetona con un grupo fluorescente puede acumularse en el núcleo y puede usarse para la célula. imágenes.
Existen relativamente pocos informes sobre la actividad antiviral de los derivados del ácido escuárico. La proteína Tat es un factor de acción trans específico necesario para la replicación y transcripción del VIH-1, y es un objetivo ideal contra la infección por VIH-1. La unión de TAR RAN a su elemento de respuesta que actúa en cis es necesaria para su función y participación en la transcripción viral mediada por la ARN polimerasa. Los investigadores utilizaron escuaramida como grupo isotáctico electrónico del grupo de guanidina para diseñar el compuesto peptídico mimético 23, que puede unirse al ARN de TAR (KD = 7,7 micrones), inhibir la interacción Tat-TAR y tiene actividad anti-VIH.
El compuesto 24 es otro derivado de acrilamida con actividad anti-VIH. Puede inhibir la actividad inhibidora de la proteasa del VIH-1 y su constante de inhibición Ki=0,51 nM.
Los receptores de quimiocinas CXCR1 y CXCR2 pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) y son receptores clave que median las funciones biológicas de las quimiocinas correspondientes. Pueden activarse mediante la proteína α relacionada con el crecimiento (CXCL1) y la interleucina-8 (CXCL8), y los antagonistas selectivos de CXCR2 son objetivos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación.
Navarixin es un potente antagonista de CXCR2 con buena afinidad por CXCR2. Su constante de disociación Kd es de 0,049 nM, mientras que su Kd para CXCR1 es de 3,9 nM. Actualmente se encuentra en fase de vanguardia en el tratamiento clínico de tumores sólidos. II.
Basándose en estudios previos, los investigadores diseñaron el compuesto 25 utilizando el fragmento de escuaramida como isótopo electrónico del grupo de la urea y del grupo de la N-cianoguanidina. Este compuesto tiene una buena actividad inhibidora de CXCR2 y propiedades PK moderadas. Los estudios de relación estructura-actividad muestran que la escuaramida NH y los grupos hidroxilo fenólicos son cruciales para la actividad, mientras que el grupo sulfonamida se usa para ajustar las propiedades físicas y químicas de la molécula y tiene poco efecto sobre los grupos hidroxilo fenólicos.
Utilizando la misma estrategia, otros investigadores desarrollaron una serie de compuestos con actividad inhibidora de CXCR2 (26-31), demostrando además que la estructura fenólica de las diarilescuaramidas es el esqueleto dominante en el lado izquierdo de las escuaramidas.
Basado en el diseño de la relación estructura-actividad de compuestos de diarilamina, se obtuvo un antagonista CXCR2 32 de alta afinidad con una CI50 de 36 nM. Para evitar los efectos secundarios causados por el metabolismo del nitro, el compuesto 33 se obtuvo introduciendo un grupo amida para reemplazar al grupo nitro, lo que mejoró su actividad in vitro y aumentó su solubilidad. Una optimización adicional dio como resultado el compuesto 34, que tenía una afinidad mejorada y una alta biodisponibilidad oral. El compuesto más potente, la navalisina, se obtiene cuando el anillo de benceno de la derecha se sustituye por un heterociclo.
El compuesto 35 de sal de colina y escuaramida es un antagonista selectivo de CXCR2 desarrollado por Novartis y puede convertirse en el primer fármaco para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Las sales de amida colina cuadradas asimétricas pueden mejorar eficazmente la calidad del fármaco de los antagonistas de CXCR2.
CGS-19755 es un potente antagonista del receptor NMDA. Los estudios de relación estructura-actividad muestran que el ácido fosfórico es el grupo farmacóforo clave en esta molécula. El compuesto 36 se diseñó utilizando un fragmento de escuaramida en lugar de un fragmento de α-aminoácido y tiene buenos datos preclínicos en múltiples modelos de enfermedades neurodegenerativas.
El receptor activado por proteasa (PARS) es un miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G. Puede mediar la vía de transducción de señales de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK 1/2), provocar reacciones nucleares y. Activa una variedad de factores de transcripción celular. PAR1 participa en la agregación plaquetaria inducida por trombina. La cinamilpiperazina F16357 es un inhibidor de PAR1 37 obtenido de la forma de electrones carbonilo del fragmento de ácido escuárico, es un antagonista eficaz de PAR1 y tiene actividad antagonista 97 a una concentración de 10 μ M. La proteína Vironen es una integrina. , miembro del glicoproteoma plaquetario y receptor transmembrana que media la conexión entre las células y su entorno externo. El compuesto 38 es un antagonista del receptor de vitronectina (αvβ3) y puede usarse para tratar la reestenosis después de una angioplastia con balón.
El receptor 55 acoplado a proteína G (GPR55) se encuentra en los axones sensoriales de la médula espinal y desempeña un papel clave en el dolor neuropático, el cáncer y la inflamación. El compuesto 39 muestra un comportamiento similar al de los ligandos endógenos, modulando la actividad de GPR55 e inhibiendo los axones nociceptivos del ganglio de la raíz dorsal (DRG).
Las metaloproteinasas de matriz (MMP) pertenecen a la familia de las endopeptidasas y reciben su nombre porque requieren iones metálicos como Ca2 y Zn2 como cofactores. La metaloproteinasa de matriz-1 (MMP-1) puede degradar casi todos los componentes de la matriz extracelular y participa en la mayoría de los procesos fisiológicos y patológicos del cuerpo. Su sobreexpresión está relacionada con la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la angiogénesis y la metástasis, y es un objetivo para el tratamiento de enfermedades relacionadas. El compuesto peptídico 40 basado en la estructura del ácido escuarílico es un inhibidor de MMP-1 con una CI50 de 15 µm. El compuesto 41 es un inhibidor de HDAC. Los estudios de relación estructura-actividad muestran que el 4-trifluorometilfenilo puede mejorar su actividad y su eliminación metabólica, la sustitución de bencilo reduce su actividad y las pequeñas cadenas laterales alifáticas sustituidas pueden mejorar su solubilidad molecular.
La acetilcolinesterasa (AChE) es un objetivo importante en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA), y la tacrina es el primer inhibidor de la AChE para el tratamiento clínico de la EA. Los compuestos 42 y 43 diseñados combinando acrilamida con tacrina tienen actividad inhibidora de la acetilcolinesterasa y baja toxicidad para las células HepG2. El derivado de N-Hidroxisquamida 44 es un inhibidor de la metaloproteasa de zinc ADAMTS-5 (diana terapéutica para la osteoartritis), con una CI50 de 2,6 μm.
plk 1 (Polo-like kinase 1) Es un Miembro de la familia de las quinasas tipo Polo y es una serina/treonina quinasa ampliamente presente en las células eucariotas. PLK 1 participa en la regulación de la división celular, la reparación de daños en el ADN, la apoptosis y pasos clave en el proceso del ciclo celular, y es un importante objetivo del tratamiento del cáncer.
El compuesto 45 obtenido mediante detección HTS tiene buena actividad inhibidora contra Plk1. El compuesto 46 obtenido mediante optimización adicional de la relación estructura-actividad ha mejorado significativamente la actividad y las propiedades PK.
6. Isómeros bioelectrónicos
La sustitución isotáctica bioelectrónica es una estrategia de diseño clásica en química medicinal y es de gran importancia para el diseño molecular.
El fragmento de escuaraína se puede utilizar como isótopo bioelectrónico de ácido carboxílico, tetrazol y ácido fosfórico, como en la sustitución de isótopos electrónicos de ácido carboxílico y tetrazol en antagonistas del receptor de angiotensina II, y en sustitución de nucleótidos. Isótopos electrónicos de grupos fosfato.
Los fragmentos de amino cuadrado amida se pueden utilizar como isótopos electrónicos de fragmentos de α-aminoácidos aquirales y grupos guanidina, por ejemplo, para reemplazar fragmentos de ácido glutámico y arginina en el diseño de antagonistas miméticos de péptidos del receptor NMDA.
Las segundamidas se pueden utilizar como isoformas electrónicas de fragmentos de urea y fragmentos de N-cianoguanidina, por ejemplo, en el diseño de antagonistas de CXCR2. Con la profundización de la investigación, los fragmentos de derivados de escuaraína se pueden utilizar en el diseño de fármacos como isótopos de bioelectrones no clásicos con esqueletos más ventajosos.
Los derivados del ácido escuárico, como las escuaril amidas, monoamidas y ésteres de escuarilo, son moléculas simples y útiles. Aunque sus estructuras fueron descubiertas hace mucho tiempo, el estudio de los derivados del ácido escuárico como posibles agentes terapéuticos apenas ha comenzado porque contienen grupos altamente reactivos que a menudo se asocian con efectos secundarios como toxicidad y falta de selectividad. Con la investigación en profundidad sobre el ácido escuárico y sus derivados, los químicos medicinales han descubierto que este tipo de estructura tiene una variedad de actividades y propiedades biológicas, y puede lograr avances en la búsqueda de nuevas moléculas para resolver problemas de resistencia a los medicamentos, por lo que comenzaron a pagar. atención a ello. Se cree que el ácido escuárico y sus derivados traerán más sorpresas al campo del diseño de fármacos en el futuro.
Referencias:
1. R. Ian Storer, Caroline Aciro, et al. Amidas cuadradas: propiedades físicas, síntesis y aplicaciones. Químico. Edición Socialista 2011, 40, 2330-2346.
2. ¿Jan Schack, Verónica? Análogos del ácido escuárico en química medicinal. ? euros. MARYLAND. Químico. 2021, 209, 112872.