¿Qué factores no infecciosos pueden causar sepsis?
El SRIS es una de las causas importantes de muerte en pacientes clínicamente críticos. La inflamación es originalmente una respuesta protectora del cuerpo contra la invasión de males externos, pero si es demasiado fuerte, la respuesta inflamatoria del cuerpo se saldrá de control, lo que inevitablemente conducirá a un desequilibrio del ambiente interno, apoptosis celular, supresión inmune, shock séptico y de órganos. disfunción. El síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS) es la complicación más grave de un traumatismo y una infección. Cuando el cuerpo es estimulado por el mundo exterior, la respuesta inflamatoria se sale de control, lo que desencadena una reacción en cadena y conduce a una disfunción o falla de órganos distantes. Los mediadores inflamatorios comunes incluyen el factor de necrosis tumoral (TNF-α), las interleucinas, el óxido nitroso (NO), las prostaglandinas (PGS) y los leucotrienos (LTS).
1 El factor de necrosis tumoral
El TNF-α se considera un importante mediador proinflamatorio en la patogénesis de la sepsis [2]. El TNF-α se deriva de monocitos, macrófagos y células T en el peritoneo y los órganos, y puede inducir la producción de IL-1, IL-6, IL-8 y mediadores inflamatorios secundarios, estimulando aún más la reacción en cadena inflamatoria [3]. El TNF-α también es un inductor importante de la degradación muscular y puede promover el consumo de proteínas y aminoácidos en el hígado como energía, lo que lleva a la formación de caquexia. El TNF-α también puede activar los sistemas de coagulación y complemento y promover la liberación y expresión de moléculas de adhesión, prostaglandina E2, factor estimulante de plaquetas (PAF) y glucocorticoides (GC). Se ha descubierto que el TNF-α generalmente está elevado en la etapa temprana del SRIS, especialmente en MODS, por lo que el nivel de TNF-α en la sangre tiene un efecto de advertencia al juzgar la etapa de entrada [4].
2 Interleucina-1
La secreción de TNF-α puede inducir la liberación de IL-1, IL-6, IL-8 y mediadores inflamatorios secundarios. Inicialmente, la IL-1 es producida principalmente por macrófagos activados y células endoteliales, e IL-1 induce una respuesta inflamatoria y febril típica al estimular el centro excitador de la próstata en el hipotálamo anterior [5]. Además, la IL-1 también puede liberar β-endorfina a través de la glándula pituitaria y aumentar la cantidad de receptores opioides centrales. La IL-6 se deriva de todas las células y tejidos inducidos por TNF-α e IL-1, incluido el tejido intestinal. La IL-6 no solo activa los neutrófilos, sino que también retrasa la fagocitosis del envejecimiento y los neutrófilos disfuncionales por parte de los fagocitos, agravando así la producción de mediadores inflamatorios después de un trauma. La IL-6 también puede promover la liberación de sTNFR e IL-1R2, debilitar los efectos del TNF-α y la IL-1 y tener un efecto antiinflamatorio [6]. Una gran liberación de IL-6 es una señal de peligro para los pacientes. La IL-8 es producida por células endoteliales y su expresión y activación están relacionadas con la IL-6. A diferencia del TNF-α y la IL-1, la IL-8 no puede afectar significativamente la hemodinámica, pero puede inducir quimiotaxis de neutrófilos (PMN) y linfocitos.
Interferón-γ
INF es una familia de proteínas, dividida principalmente en tres categorías: α, β y γ. Es activado y producido por las células Th dentro de las 6 horas posteriores al trauma y. tiene una duración de 8 días aproximadamente. Puede mejorar el efecto antimacrófagos de las endotoxinas y aumentar la expresión de las moléculas de adhesión liberadas TNF-α, IL-1 e IL-6. Promueve la actividad fagocítica de PMN y macrófagos. Antagoniza el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF), induce la producción de IL-2, IL-12 e IL-18R [7].
4 Mediadores inflamatorios secundarios
Los mediadores inflamatorios secundarios incluyen endotelina (ET), óxido nítrico (NO), prostaglandina I2 (PGI2) y prostaglandina E2 (PGE2) y factor activador de plaquetas ( PAF). La mayoría de ellos pueden inducir la interacción entre los neutrófilos y las células endoteliales vasculares, lo que provoca cambios hemodinámicos y daño a los órganos. También pueden inducir directamente la apoptosis celular en los órganos diana, provocando insuficiencia orgánica.
En este proceso las moléculas de adhesión juegan un papel muy importante.
5 Histona B1 de alta movilidad (HMGB1)
HMGB 1 [8] es una proteína de unión nuclear que desempeña un papel en la recombinación, reparación, replicación y transcripción de genes del ADN. La HMGB1 también es un mediador secretado por los macrófagos y su producción aumenta significativamente cuando la estimula la inflamación (como el LPS). Puede activar el factor nuclear (NF) -κB y la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), estimular los monocitos humanos para que produzcan TNF-α, IL-1, IL-6 y proteínas inflamatorias de macrófagos, activar fagocitos e inducir varias moléculas de adhesión ( VCAM-1), MCP-1 y fibrinólisis tisular. Además, la HMGB1 puede aumentar la permeabilidad de las células intestinales, provocando la migración de la flora intestinal. Por tanto, la HMGB1 puede considerarse como un factor proinflamatorio tardío con amplios efectos. El piruvato de etilo puede inhibir la producción de HMGB1 en el cuerpo y mejorar la tasa de supervivencia de ratones sépticos. Los efectos evidentes se pueden observar incluso 24 horas después de la aparición de los síntomas. La HMGB1 en plasma también está elevada en pacientes con sepsis, lo que sugiere que puede convertirse en un objetivo terapéutico importante. También se están desarrollando antagonistas de HMGB1.
6 Factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF)
MIF [9] puede ser producido por linfocitos T, macrófagos, células pituitarias, eosinófilos, producción de células del epitelio renal y pulmonar. Los corticosteroides son fuertes inductores del FOMIN. El FOMIN puede inducir a los macrófagos a producir una variedad de factores proinflamatorios e inhibir los efectos antiinfecciosos de los corticosteroides. El MIF plasmático está elevado en pacientes con sepsis y síndrome de dificultad respiratoria aguda, y el grado de elevación se asocia significativamente con un mal pronóstico.
Fragmento del complemento 7 C5a y su receptor c5ar [10]
En la etapa temprana de la infección, se activan varios sistemas del complemento en la superficie bacteriana. Las sustancias que pueden activar el complemento incluyen manosa, lipopolisacárido, proteína C reactiva y complejos inmunes en la superficie bacteriana. El complemento activado se acumula a nivel de C3 y se disocia en C3a, C5a y el complejo de ataque a la membrana terminal (C5a-9). C5a-9 puede perforar agujeros en las membranas celulares de microorganismos invasores y huéspedes, lo que provoca la lisis y muerte celular. La anafilatoxina C5a tiene múltiples efectos proinflamatorios en la sepsis: (1) quimiotaxis fuerte; (2) inducir a los fagocitos (principalmente neutrófilos) a liberar proteasas y aniones superóxido; (3) dilatar los microvasos, aumentar la permeabilidad vascular (4) inducir la apoptosis de los timocitos; (5) promover la coagulación sanguínea. La sobreproducción de C5a en las primeras etapas de la sepsis conduce a una respuesta inflamatoria incontrolada que, en última instancia, provoca daño tisular e insuficiencia orgánica.
8 factor antitranscripción (NK-κB)
NF-κB está ampliamente presente en varias células del cuerpo. Regula diversas citocinas, factores químicos, factores de crecimiento y células. Adhesión Moléculas de unión y factores de transcripción esenciales para la expresión de algunas proteínas de fase aguda. El NF-κB puede desempeñar un papel central en la respuesta inflamatoria como factor de transcripción y se ha convertido en un nuevo foco en el tratamiento antiinflamatorio. El NF-κB es como un interruptor de inicio para la transcripción del gen mediador inflamatorio nuclear, y muchas sustancias inflamatorias pueden aliviar su inhibición y activarse. Se ha demostrado que los radicales libres de oxígeno también son sustancias importantes en la activación de NF-κB, y las hormonas adrenocorticales pueden inhibir la activación de NF-κB. La terapia génica es sin duda atractiva y su futuro dependerá de más investigaciones y operatividad clínica en campos relacionados.
Los experimentos han demostrado que estos factores inflamatorios pueden replicar la inflamación sistémica y causar daño a los órganos, mientras que las endotoxinas antagonistas o las citoquinas proinflamatorias pueden brindar protección a los animales de experimentación. Por lo tanto, se considera que la MSOF es el resultado de una "respuesta inflamatoria sistémica excesiva" que conduce a un deterioro de los factores proinflamatorios. Además, se ha confirmado que no sólo la infección puede iniciar la respuesta inflamatoria, sino que otras lesiones como el shock y el trauma también son factores inflamatorios importantes. De particular importancia es el hecho de que la eliminación de los factores que inician la respuesta inflamatoria puede no detener la progresión de la enfermedad, mientras que una cascada de disfunción inmune y mediadores proinflamatorios puede conducir a una progresión continua de la enfermedad. La respuesta inflamatoria no sólo conduce a la producción de mediadores inflamatorios sino que también induce la producción de mediadores antiinflamatorios. El resultado de la respuesta inflamatoria dependerá del equilibrio de estas dos sustancias. El dominio excesivo de cualquiera de ellas puede dañar el cuerpo y convertirse en la base del MODS.
Clínicamente, el MODS suele ocurrir en las etapas media y tardía de la enfermedad y suele ir acompañado de infecciones graves que son difíciles de controlar. Este hecho da a las personas motivos para reconocer la importancia de equilibrar los mecanismos inflamatorios/antiinflamatorios del cuerpo. Se corrigió la comprensión estrecha anterior que solo se centraba en el papel patogénico de los factores proinflamatorios, 111111111165438. 8 0111111111111111165438