¿Alguien conoce la ruta de síntesis de la ofloxacina?
1 Diseño de ruta sintética
La literatura sintética [3] informa que el compuesto (1) se puede dividir en dos categorías según los materiales de partida: Método 1: 2, 3, 4, El ácido 5-tetrafluorobenzoico se clora y se condensa con malonato de dietilo, se descarboxila parcialmente con agua, se condensa con ortoformiato de trietilo, se sustituye con (S)-()-2-aminopropanol, se cicla, etc. Método 2: Utilizando 2,3,4-trifluoronitrobenceno como materia prima, se sintetizó el intermedio clave (S)-7,8-difluoro-3-metil-3,4-dihidro-2h-1 4-Benzo. [6 ~ 8] Se obtiene por condensación, ciclación, hidrólisis y purificación a partir de etoximetilenmalonato de dietilo. El método 2 es similar al proceso de síntesis nacional actual de ofloxacina, pero el intermedio clave es (S)-7,8-difluoro-3-metil-3,4-dihidro-2h-1,4-. La síntesis de azina tiene desventajas como pasos largos, bajo rendimiento y dificultad en la purificación óptica, lo que dificulta su preparación en grandes cantidades. El método uno es una opción ideal para la síntesis asimétrica de levofloxacina. Debido a que el ácido 2,3,4,5-tetrafluorobenzoico y el (S)-( )-2-aminopropanol están disponibles en China, el método uno se adopta como ruta de producción de prueba. El proceso de síntesis fue optimizado y mejorado. La levofloxacina se preparó mediante ocho pasos de reacción, con un rendimiento total de 39,2. La estructura del producto final se identificó mediante análisis elemental, IR, 65438 OH-NMR, 13C-NMR, DEPT y MS. La ruta de síntesis se muestra en la Figura 1.
Figura 1 Ruta sintética de la levofloxacina
2 Parte experimental
El punto de fusión se midió utilizando el microscopio binocular XT-4, instrumento de punto de fusión de Beijing Tyco Instruments Co. ., Ltd., y la temperatura no se corrigió. El análisis elemental utilizó el analizador elemental americano PE-240C, el espectrómetro de infrarrojos fue Nicolet 170SX y el análisis termogravimétrico utilizó el analizador termogravimétrico americano serie PE-7. El espectro de RMN se midió con un vibrador Bruker AM 500 MHz NMR* * * y el disolvente fue d6-DMSO. TMS fue el estándar interno, el espectro de masas se midió con un espectrómetro de masas VG-ZAB-HS GC-MSZ y la rotación óptica se midió con un polarímetro indicador automático WZZ-1.
2.1 Síntesis de acetato de 2,3,4,5-tetrafluorobenzoilo (5)
2) Combinar 38,8 g (0,200 mol) del compuesto (2), SOCl2 150 ml (2,05 mol) Se añadieron SOCl2 DMF y 0,4 ml de DMF al matraz de reacción en secuencia, se agitó y se calentó durante 5 horas, el exceso de SOCl2 se eliminó por destilación a presión normal, después se añadieron 40 ml de tolueno y se evaporó hasta sequedad a presión reducida para obtener el compuesto (3).
Añadir 5,0 g (0,206 mol) de magnesio en polvo, 50 ml de etanol absoluto y 0,5 ml de tetracloruro de carbono en otra botella de reacción en secuencia. Después de calentar para iniciar la reacción, se añadieron gota a gota con agitación 32,8 gramos (0,206 moles) de malonato de dietilo y 60 ml de tolueno anhidro. Después de 30 minutos, la reacción continuó a 60ºC durante 2 horas. Después de enfriar a -5ºC, se añadió gota a gota el compuesto (3). Después de añadir durante 1 hora, la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas, se vertió en una solución mixta de 90 ml de ácido clorhídrico concentrado y 90 ml de agua helada, se separó la fase orgánica, se extrajo la fase acuosa con tolueno (50 ml x 3), y se combinaron las fases orgánicas, se eliminó por destilación el tolueno a presión reducida para obtener un líquido aceitoso de color naranja (4). Añadir 100 ml de agua y 0,1 g (0,500 mmol) de ácido p-toluenosulfónico al matraz de reacción del compuesto (4) y calentar a reflujo durante 6 h. La TLC muestra que los puntos de la materia prima básicamente han desaparecido (acetato de etilo-metanol (V). ∶V=4∶0,5)) como agente revelador), se enfrió a temperatura ambiente y se usó cloruro de metileno (50 ml x 3,0,5) como disolvente.
5) Por evaporación al vacío se obtuvieron 44,4 g de líquido naranja (5), con un rendimiento de 84,0 (93 en la referencia [4]). El compuesto (5) se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación.
2,2(s)-(-)-9,10-difluoro-2,3-dihidro-3-metil-7oxo-7-hidropiridina[1,2,3-de][1,4 ]benceno sintetiza éster etílico del ácido 6-carboxílico (8)
En el matraz de reacción que contiene 44,4 g (0,168 mol) del compuesto (5), añadir 82 ml (0,876 mol) de éster etílico de anhídrido ácido y 66,6 ml (0,400 mol) de ortoformiato de trietilo, agitar, calentar y refluir durante 4 horas. Durante la reacción, el acetato de etilo generado se destila para completar la reacción, se evapora a presión reducida y se disuelve con 450 ml de cloruro de metileno. A temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución mixta de (S)-( )-2-aminopropanol 13,5 g (0,180 mol) y 50 ml de diclorometano con agitación. Después de 1 hora, la reacción se continuó durante 2 horas con agitación. se recuperó y se evaporó a presión reducida para obtener un aceite viscoso de color rojo anaranjado (7). Se añadieron 400 ml de DMF, K2CO3 de DMF, 46,4 g (0,336 mol) de K2CO3 anhidro al matraz de reacción que contenía el compuesto (7), se agitó a 65438 ± 020 °C durante 8 h, se recuperó el DMF a presión reducida y se añadió 250 ml de agua helada a la reacción. matraz, agitar para separar el sólido, dejar reposar durante la noche, filtrar, lavar el sólido con agua y usar cloroformo-etanol (V:V=3:2).
2,3(s)-(-)-9,10-difluoro-2,3-dihidro-3-metil-7oxo-7-hidropiridina[1,2,3- de][1,4 ] Síntesis de ácido bencenotriazina-6-carboxílico (9)
Según la referencia [8], el rendimiento es 87, MP > 300°C (la referencia [8] produce una tasa de 88, MP > 300° DO).
2,4(S)-9-Fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7- Síntesis de hidropiridina[1, Ácido 2,2]Zinc-6-Carboxílico (1)
Se colocaron 28,1 g (0,100 mol) del compuesto (9) y se añadieron 26 mL (0,230 mol) de N-metilpiperazina) y 75 mL de DMSO. al matraz de reacción en secuencia, se calentó y se agitó a 130°C durante 6 h, se recuperaron DMSO y el exceso de N-metilpiperazina a presión reducida, y el residuo se recristalizó con etanol al 95%. Se obtuvieron 30,3 g de hemihidrato de cristal (1) de color amarillo claro, rendimiento 82, (referencia [8] rendimiento 75,06), pf 224 ~ 226 °C, [α] 24d = -76,7 (c = 0,39, 0,05 mol/l). 0,05 mol/L de hidróxido de sodio)]. Análisis TG: El compuesto (1) pierde peso 2,632 a 35,466 ~ 82,453°C, lo que equivale a contener 0,5 agua cristalina (el valor teórico que contiene 0,5 agua cristalina es 2,430). Análisis elemental, valor medido (): C58.29 Valor teórico (): c58.32, H 5.72, N 11.34, f5.13. IR (KBr) cm-1: 3267 (-cooh), 3081 (Ar 1621 (7—CO), 1542~1453 (Ar—CC—), 1395,6 ~ 1315,4 (C—H, C—N), 6543333-CH3 13C-NMR(DMSO-D6)δ: 176,27(7-C), 165,95(-COOH), 155,38(9-C), 146,06(5-C), 140,03(11-C), 65438. δ: 68,01 (2-c), 55,25 (anillo de piperazina 2, 2'-c), 50,05 (anillo de piperazina 1, 1'-c) son átomos de carbono de CH2 δ: 46,01 (n-CH3), 17,88 (3-); CH3) es el átomo de carbono CH3. Eims m/z: 361 (m).
3 Discusión
La literatura [4] informa que la síntesis del compuesto (5) se basa en la acilación del compuesto (2), que se hace reaccionar con monoéster de malonato bajo la acción de butillitio Se refina por condensación a -55 ℃ e hidrólisis. El rendimiento es 93, pero el método de síntesis es costoso y las condiciones de reacción duras. Basado en métodos de síntesis similares en la literatura [9, 10], este artículo está escrito por. Preparado por descarboxilación parcial de ácido 0,1 p-toluenosulfónico, rendimiento 84. Al preparar (9) a partir de (5), en este experimento, cuando (5) reaccionó con ortoformiato de trietilo y anhídrido acético, el acetato de etilo resultante se evaporó para completar la reacción y en su lugar se usaron K2CO3 anhidro y DMF. Referencia [5] para 50NaH y DMSO, y utilizar ácido acético glacial. El rendimiento de la reacción de cuatro pasos es 56,9 (el rendimiento en la referencia [5] es 23,5), el rendimiento de N-metilpiperazina es 82 (el rendimiento en la referencia [8] es 75,06), basado en 2, 3,4, Ácido 5-tetrafluorobenzoico, el rendimiento global fue 39,2.