Lectura de literatura: la relación entre metástasis tumoral y L1CAM
Primero: L1CAM está relacionado con el inicio de metástasis y la capacidad de regeneración tisular.
Segundo: L1CAM en organoides no está relacionado con el epitelio intacto sino con la regeneración del epitelio inflamatorio.
En tercer lugar, en tejidos humanos y modelos de ratón, L1CAM no está relacionada con el inicio del adenocarcinoma, pero sí con la metástasis y la resistencia a los medicamentos del carcinoma in situ.
En cuarto lugar, las células con alta expresión de L1CAM se superponen parcialmente con células con alta expresión de LGR5.
En quinto lugar, la interrupción de los contactos epiteliales entre las células conducirá a la inhibición de la transcripción de E-cadherina-REST en L1CAM.
Al mismo tiempo, las células progenitoras resistentes a los medicamentos se transforman de un estado de baja expresión de L1CAM a un estado de alta expresión de L1CAM.
L1CAM define el origen de las células regenerativas iniciadoras de metástasis en el cáncer de colon.
Resumen
Las células iniciadoras de metástasis con características secas promueven la mortalidad por cáncer, pero la correlación entre su origen y las células madre iniciadoras de tumores primarios aún no está clara. Descubrimos que las células L1CAM positivas en el cáncer de colon tienen la capacidad de iniciar metástasis y determinamos su relación con la regeneración de tejidos. L1CAM no se expresa en el epitelio intestinal estable, pero se induce y se requiere en la regeneración epitelial con colitis y crecimiento del cáncer de colon. Utilizando modelos de tejido humano y de ratón, encontramos que L1CAM es necesaria para el inicio del adenoma, pero no para la proliferación in situ del carcinoma, la metástasis hepática y la resistencia a los medicamentos. Las células de alta expresión L1CAM se superponen parcialmente con las células similares a células madre de alta expresión LGR5 en órganos de cáncer de colon. La interferencia con el contacto epitelial entre las células conduce a la inhibición de la transcripción de L1CAM en E-CAD, y las células progenitoras del cáncer de colon resistentes a los medicamentos pasan de una baja expresión de L1CAM a una alta expresión de L1CAM. Por lo tanto, surge un fenotipo dependiente de L1CAM en la cicatrización de heridas de enterocitos en regeneración cuando se pierde la integridad epitelial y cuando las células iniciadoras de tumores se expanden.
Prefacio
La metástasis es la principal causa de muerte relacionada con el cáncer. Los tumores recurrentes persistentes y letales son impulsados por células similares a células madre que tienen la capacidad de regenerarse distalmente desde el tumor. Además de la heterogeneidad de los cánceres humanos, las características del cáncer comparten una definición operativa del fenotipo de las células iniciadoras de metástasis. Pero con respecto al hecho de que las células son tumores primarios (es decir, células madre cancerosas), los mecanismos, mediadores moleculares y correlatos que promueven la aparición de células iniciadoras de tumores aún no están claros.
Aquí presentamos siete sitios de células iniciadoras de metástasis humanas, expresados a través de su marcador de expresión y mediador de la función iniciadora de metástasis, la molécula de adhesión celular L1. Aunque L1CAM se definió originalmente como una molécula de adhesión de células neuronales, hemos demostrado que es una molécula esencial para la propagación de células tumorales desde la mama, el pulmón, el riñón y el colon hasta el cerebro, el pulmón, el hígado y los huesos. Estas células progenitoras metastásicas se extravasan de la circulación de los órganos distales, utilizan L1CAM para adherirse y extenderse a las superficies capilares y activan los factores de transcripción sensibles a la conducción YAP y MRTF, que se requieren en los sitios perivasculares para el inicio del crecimiento metastásico. Sigue siendo una cuestión cómo y cómo adquirir la capacidad de expresar L1CAM en células tumorales que ya han comenzado a metastatizar y colonizar. L1CAM no se expresa en la mayoría de los tejidos normales, incluidos los tejidos que proliferan rápidamente, como el epitelio intestinal, pero la expresión de L1CAM en la mayoría de los tumores sólidos se asocia con la agresividad de la enfermedad y un mal pronóstico.
Utilizando pacientes con cáncer de colon con tumores primarios y metástasis hepáticas, modelos murinos de colitis y cáncer intestinal y análisis unicelulares, identificamos células que expresan L1CAM en el epitelio intestinal y desempeñan un papel esencial en la regeneración. Mecanismos mediante los cuales se utiliza esta molécula para regular la expresión dinámica de L1CAM en la formación de organoides, progresión tumoral y metástasis.
La expresión de L1CAM y el fenotipo metastásico dependiente de su presencia muestran características de regeneración tumoral cuando se altera la integridad epitelial.
Nuestro trabajo define que las células tumorales con alta expresión de capacidad funcional y plasticidad fenotípica LICAM tienen la capacidad de metastatizar, y estas células y células similares a células madre con alta expresión de LGR5 necesitan regular la expresión dinámica de L1CAM en estas células para lograr la homeostasis y los mecanismos de E-cadherina-REST.