Red de conocimientos sobre prescripción popular - Cuidado de la salud en otoño - Farmacología y toxicología de ProtebiEl mecanismo de los efectos farmacológicos del tacrolimus en el tratamiento de la dermatitis atópica no está claro. Aunque se comprende el mecanismo de acción del tacrolimus, la relación clínica entre estos hallazgos y la dermatitis atópica no está clara. Se ha demostrado que tacrolimus inhibe la activación de los linfocitos T. En primer lugar, se une a la proteína intracelular FKBP-12 para formar un complejo compuesto de tacrolimus-FKBP-12, calcio, calmodulina y calcineurina, inhibiendo así la actividad de la calcineurina y previniendo la activación de los núcleos de las células T, la desfosforilación y la translocación de factores de transcripción (NF). -EN). Tacrolimus también inhibe la transcripción de genes que codifican IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF y TNF-, todos los cuales participan en las primeras etapas de la activación de las células T. Además, tacrolimus inhibe la liberación de mediadores sintéticos de los mastocitos y basófilos de la piel y regula negativamente la expresión de FCεRI en las células de Langerhans. Efectos toxicológicos Después de la aplicación tópica de pomada de tacrolimus (0,03% -1%), se observaron bajo el microscopio cambios en la piel (hiperplasia, vacuolación epidérmica, acantosis e hiperplasia superficial superficial) en el experimento con ratas de 26 semanas y en el experimento con conejos de 28 días. inflamación). Debido a que estos cambios en la piel no están relacionados con la concentración de tacrolimus, también se pueden observar en el grupo del vehículo, pero rara vez se observan en el grupo de control en blanco, por lo que se considera que están relacionados con el vehículo y no con el tacrolimus. no tiene nada que ver consigo mismo. En ratas, se observó toxicidad sistémica a altas concentraciones de la pomada (esencialmente ≥0,3%), similar a la observada después de la inyección oral o intravenosa. En el estudio tópico de 52 semanas en minicerdos de Yucatán, los cambios observados macroscópica o microscópicamente no se consideraron relacionados con el tacrolimus tópico (0.03% ± 0.3%), ya que también se observaron en el grupo de control del vehículo. En experimentos con cobayas, la pomada de tacrolimus (0,03% ± 3%) no provocó alergias de contacto ni reacciones de fotosensibilidad, ni fototoxicidad cutánea en ratones albinos sin pelo. No se encontró que tacrolimus fuera genotóxico en ensayos de mutagenicidad in vitro con bacterias (Salmonella y Escherichia coli) o células de mamíferos (células de pulmón de hámster chino), ensayos de mutagenicidad in vitro de CHO/HGPRT en ratones y pruebas de ensayos de aberración cromosómica in vivo. Tacrolimus no provoca una síntesis involuntaria de ADN en hepatocitos de roedores. Se estudió la carcinogenicidad de tacrolimus tras la administración sistémica en ratas y ratones hembras y machos. En experimentos de 80 semanas de ratones y 104 semanas de ratas, se encontró que cuando la dosis diaria alcanzaba 3 mg/kg de peso corporal (9 veces la dosis máxima recomendada para uso humano según el AUC) y 5 mg/kg de peso corporal ( basado en el AUC), a 3 veces la dosis máxima recomendada en humanos), la incidencia de tumores fue independiente de la dosis de tacrolimus. Se realizó en ratones un estudio de carcinogenicidad cutánea de 104 semanas de duración de ungüento de tacrolimus tópico (0,03% ± 3%). La dosis de tacrolimus equivale a 1,1118 mg/kg/día o 3,3354 mg/m2/día. En este estudio, la incidencia de tumores de piel fue extremadamente baja y la aplicación tópica de ungüento de tacrolimus en condiciones de iluminación interior no indujo la formación de tumores de piel. Sin embargo, un estudio de carcinogénesis cutánea en ratones encontró que la incidencia de linfoma polimórfico en ratones macho (25/50) y hembras (27/50) que recibieron dosis altas fue significativamente menor que la de las hembras que recibieron dosis altas (13 /50). /50), la incidencia de linfoma anaplásico aumentó estadísticamente. En un estudio de carcinogenicidad cutánea en ratones, se observó linfoma con una dosis diaria de 3,5 mg/kg (pomada de tacrolimus al 0,1%) (se observó 26 veces la dosis máxima recomendada para uso humano según el AUC del linfoma con 1,1 mg/kg (). Ungüento de tacrolimus al 0,03% (pomada de tacrolimus al 0,03%). Estudio de fotocarcinogenicidad de 52 semanas que muestra el tratamiento de ratones sin pelo con ungüento de tacrolimus tópico No se han realizado estudios de toxicología reproductiva con tacrolimus tópico. La administración oral de tacrolimus a ratas macho y hembra no mostró alteración del potencial reproductivo de las ratas. Se alimentaron ratas macho y hembra con tacrolimus a una dosis de 1,0 mg/kg (0,12 veces la dosis máxima recomendada para consumo humano según la superficie corporal) antes y durante el apareamiento, y durante el embarazo y la lactancia. Los resultados fueron muertes fetales y efectos adversos en la reproducción de ratones hembra, manifestados como un aumento en la tasa de abortos espontáneos de embriones implantados y un aumento en el número de crías que no pudieron sobrevivir después del parto.