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La eficacia clínica de los inhibidores de la tirosina quinasa respalda la identificación de mutaciones dependientes en factores específicos como una subpoblación distinta de cánceres denominada "adicción a los oncogenes". Descubrimos que PUMA y BIM son efectos apoptóticos clave de los inhibidores de la tirosina quinasa en la amplificación de mutaciones en los genes que codifican el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), el cáncer de pulmón y el cáncer de mama del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). El dominio BH3 que contiene las proteínas BIM y PUMA puede activar directamente las proteínas apoptóticas BAX y BAK para penetrar las mitocondrias, lo que lleva a la activación de caspasas y apoptosis. Definimos vías de transducción de señales que conducen a la inducción de BIM y PUMA por inhibidores de la tirosina quinasa. La abundancia de BIM aumenta mediante la activación o inhibición de mitógenos de la vía de la proteína quinasa regulada por señales extracelulares (MEK)-quinasa regulada por señales extracelulares (ERK), mientras que la translocación nuclear inducida por la vía de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K)-Akt es bloqueado por FOXO Los factores de transcripción antagonizan y activan directamente la iniciación de PUMA. En un modelo de tumor mamario de ratón, la abundancia de PUMA y BIM aumentó después de la inactivación de HER2. Además, la deficiencia de Bim o puma altera la activación de caspasa y reduce la regresión de los tumores inactivados por HER2.

De manera similar, la inactivación de las mutaciones activadoras de EGFR en pumas deficientes bloquea la regresión de los tumores de pulmón impulsados ​​por EGFR (L858R) en ratones. En conjunto, nuestro estudio encontró que PUMA y BIM actúan como redes de señalización de quinasas interconectadas centinela y programas apoptóticos asociados a mitocondrias, proporcionando conocimientos terapéuticos para diseñar nuevas estrategias contra el cáncer basadas en mecanismos de muerte celular.