Prototipo de inmunoterapia tumoral estandarizada
El tratamiento del cáncer de hígado incluye quimioterapia sistémica, terapia hormonal, terapia dirigida, inmunoterapia, terapia locorregional, resección quirúrgica y trasplante de hígado. Este artículo analiza las enfermedades hepáticas subyacentes asociadas con el cáncer de hígado primario y la efectividad del tratamiento de la enfermedad hepática primaria, ya que afecta el desarrollo del cáncer de hígado.
Virus de la hepatitis C
El virus de la hepatitis C crónica (VHC) es actualmente la causa más común de muerte relacionada con infecciones en el mundo, con aproximadamente 130 a 170 millones de personas actualmente infectadas. La infección crónica por el virus de la hepatitis C no tratada puede provocar un empeoramiento de la función hepática e insuficiencia hepática. El curso de la lesión hepática es impredecible y varía desde una función hepática estable hasta una insuficiencia hepática repentina.
El virus de la hepatitis C es la principal causa de cáncer de hígado en Estados Unidos y Europa. Se ha estudiado detenidamente la relación entre la infección por el virus de la hepatitis C y la carcinogénesis hepática. La inflamación y destrucción continua de las células del hígado es la causa más importante de cáncer. La renovación celular conduce a la proliferación de hepatocitos poco diferenciados, que se convierten en nódulos displásicos y cáncer de hígado. Una vez que se diagnostica el cáncer de hígado, el grado de inflamación en el hígado de los pacientes con VHC también está relacionado con el pronóstico. Esto hace que el tratamiento básico contra el VHC sea fundamental para el resultado.
Actualmente, existen seis genotipos principales del virus de la hepatitis C (1, 2, 3, 4, 5, 6). El genotipo 1, especialmente el 1a, es el más común en Estados Unidos ya que representa el 58% de la población VHC. El genotipo 1b representa el 21% de la población VHC, seguido del genotipo 2 (15%) y el genotipo 3 (5%). Tradicionalmente, el genotipo ha jugado un papel importante en la selección de opciones de tratamiento. Con el reciente aumento de nuevas terapias no basadas en interferón, se seleccionan fármacos específicos según el genotipo, la presencia de cirrosis y la presencia de mutaciones asociadas con la resistencia a NS5A. Actualmente existe un AAD pangenotípico, sofebuvir/vipatavir, aprobado para tratar los genotipos 1 a 6. La respuesta virológica sostenida (RVS) es el factor más importante para reducir el riesgo de cáncer de hígado y mejorar el pronóstico.
Un metaanálisis de 30 estudios diferentes confirmó que el tratamiento del virus de la hepatitis C puede reducir significativamente el riesgo de cáncer de hígado. Los pacientes que logran una respuesta virológica tienen un riesgo menor de desarrollar cáncer de hígado que los pacientes que reciben tratamiento pero no logran lograr una respuesta virológica. Incluso en el contexto de cáncer de hígado subyacente secundario al virus de la hepatitis C, el estudio encontró que los pacientes con una respuesta virológica tenían una supervivencia general más larga que aquellos con cargas virales de ARN VHC positivas persistentes (15 meses frente a 9,2 meses).
Virus de la hepatitis B
Se estima que 240 millones de personas en el mundo padecen hepatitis B crónica (HBC), que es la principal causa de cáncer de hígado en todo el mundo. Las personas con el virus de la hepatitis B tienen entre un 2% y un 5% de riesgo de desarrollar cáncer de hígado y pueden desarrollar cáncer de hígado incluso sin cirrosis. Sin embargo, entre el 70% y el 90% de los pacientes con VHB que desarrollan cáncer de hígado desarrollarán cirrosis. Los factores asociados con un mayor riesgo de cáncer de hígado incluyen el sexo masculino, la edad y algunos polimorfismos genéticos. Debido a que el virus de la hepatitis B y el cáncer de hígado están relacionados, es muy importante realizar pruebas de detección de cáncer de hígado en estos pacientes.
Muchos estudios han demostrado que el riesgo de cáncer de hígado se reduce aproximadamente entre un 50% y un 60% después del tratamiento contra la hepatitis B. Los tratamientos potenciales para la hepatitis B crónica reducen significativamente el riesgo de cáncer de hígado (cociente de riesgo [HR]: 0,31). Un metanálisis de 35 estudios con 59.206.5438+0 participantes proporciona evidencia adicional de la importancia del tratamiento de la hepatitis B crónica inmunocompetente para reducir el cáncer de hígado en general. Los tratamientos antivirales actuales tienen como objetivo inhibir la replicación del virus de la hepatitis B y reducir la carga viral, lo que resulta en la pérdida del antígeno E de la hepatitis B y la pérdida del antígeno de superficie de la hepatitis B. La presencia de estos antígenos se asocia con un mayor riesgo de cáncer de hígado. Las pautas de práctica desarrolladas por la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD) recomiendan que los pacientes con enfermedad inmunocompetente reciban tratamiento para la hepatitis B crónica para reducir la cirrosis, la enfermedad hepática compensada y el cáncer de hígado.
Hígado graso
La enfermedad del hígado graso no alcohólico se puede dividir en enfermedad del hígado graso no alcohólico y esteatohepatitis no alcohólica.
En la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFL), hay evidencia de esteatosis hepática sin inflamación, mientras que en la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la esteatosis hepática se asocia con inflamación del hígado y está histológicamente relacionada con la esteatohepatitis alcohólica no hace ninguna diferencia. Según los informes, la incidencia de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) en el mundo oscila entre el 6% y el 35%. El tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) se basa en cambios en el estilo de vida con el objetivo de revertir los factores que pueden contribuir a la progresión de la enfermedad. Se ha demostrado que una pérdida de peso del 3 % al 5 % del peso corporal total mejora la esteatosis, y una pérdida de peso adicional del 10 % puede ayudar a reducir o incluso revertir la inflamación y la fibrosis. El tratamiento médico de la hiperlipidemia, la diabetes y la obesidad también se ha asociado con mejores resultados.
Las investigaciones actuales muestran que la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) es una enfermedad precancerosa asociada con una mayor mortalidad general y un mayor riesgo de cirrosis y posterior desarrollo de cáncer de hígado.
En ausencia de cirrosis, las personas con enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) pueden desarrollar cáncer de hígado, lo que dificulta cada vez más el tratamiento. La progresión de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) a cirrosis y cáncer de hígado se asocia con la obesidad y la desregulación de la insulina, lo que sugiere que este proceso dinámico está influenciado por múltiples factores. Se estima que el 20% de todos los pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) desarrollarán cirrosis, y el 45% de estos pacientes se descompensarán dentro de los 10 años posteriores al diagnóstico de cirrosis.
Las opciones de tratamiento para la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) son limitadas. La pérdida de peso del 10% y el ejercicio pueden mejorar la esteatosis; sin embargo, se desconoce cuál es la dieta ideal y el programa de ejercicio organizado. Para quienes no pueden perder peso, se ha sugerido la cirugía bariátrica como una opción porque puede mejorar o incluso revertir la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). Para los pacientes no diabéticos sin cirrosis, 800 UI/día de vitamina E deben considerarse una opción de tratamiento de primera línea porque la vitamina E se asocia con una mejoría de la histología hepática en esta población específica. No se ha demostrado consistentemente que otros tratamientos, como el ácido ursodesoxicólico, la metformina y los ácidos grasos o-3 mejoren la esteatosis y, por lo tanto, no se utilizan como opciones de tratamiento para la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). Dada la creciente incidencia de la hepatitis C y las nuevas opciones de tratamiento, se espera que dentro de los próximos 30 años la indicación más común para el trasplante de hígado sea la cirrosis debida a la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD).
Hepatitis autoinmune
La hepatitis autoinmune se caracteriza por cuatro factores principales: hepatitis crónica, hepatitis de interfaz observada histológicamente, hiperglobulinemia y autoanticuerpos. Producción de anticuerpos antinucleares similares, anticuerpos antimúsculo liso y Anticuerpos microsomales de hígado/riñón.
El diagnóstico y tratamiento precoces son importantes para evitar la progresión a cirrosis y descompensación hepática. El tratamiento puede comenzar con fármacos inmunosupresores y finalizar con la normalización de las transaminasas, la reducción de la hiperglobulinemia y la mejoría histológica.
Contrariamente a la creencia arraigada de que el riesgo de malignidad por hepatitis autoinmune es insignificante, el riesgo de malignidad intrahepática y extrahepática persiste. Esto es especialmente cierto en el caso de la cirrosis. La hepatitis autoinmune es relativamente rara, lo que dificulta determinar la incidencia del cáncer de hígado, pero las investigaciones sugieren que tanto la enfermedad hepática subyacente como la terapia inmunosupresora a largo plazo pueden contribuir a la malignidad. Los principales factores de riesgo de cáncer de hígado por hepatitis autoinmune incluyen cirrosis mayor de 10 años, hipertensión portal descompensada, inmunosupresión por más de 3 años y sexo masculino. Las opciones de tratamiento para el cáncer de hígado con hepatitis autoinmune varían según el tamaño y la cantidad de lesiones y la presencia de enfermedad metastásica, pero el trasplante de hígado sigue siendo una opción.
Otras causas
Otras enfermedades hepáticas subyacentes también pueden provocar el desarrollo de cirrosis y, en última instancia, cáncer de hígado. La hemocromatosis hereditaria es un trastorno autosómico recesivo en el que la acumulación progresiva de hierro puede provocar insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes y cirrosis. La prevalencia de hemocromatosis hereditaria homocigótica se estima entre 0,26% y 1,89%. Las personas con hemocromatosis hereditaria que tienen cirrosis conocida tienen un riesgo casi 20 veces mayor de desarrollar cáncer de hígado. La detección y el tratamiento tempranos de la hemocromatosis reducirán significativamente la morbilidad y la mortalidad.
La enfermedad de Wilson es un raro trastorno metabólico autosómico recesivo con una incidencia estimada de 1 en 40.000. Aunque el riesgo de cáncer de hígado parece ser bajo en la hemocromatosis hereditaria, el riesgo de daño hepático y posterior desarrollo de cáncer de hígado es mayor. El grado de variabilidad en las manifestaciones clínicas y las características patológicas puede atribuirse a la heterogeneidad de las variantes genéticas.
La sobrecarga de cobre juega un papel clave en el desarrollo de daño hepático y cirrosis, pero aún está por determinar si está directamente relacionada con la carcinogénesis. La prevención del cáncer de hígado depende del diagnóstico y tratamiento tempranos para prevenir el daño hepático a largo plazo.
La cirrosis biliar primaria es una enfermedad colestasis progresiva autoinmune. El daño a los conductos se produce inicialmente mediante la formación de granulomas y finalmente conduce al desarrollo de cirrosis. Los datos sobre la prevalencia del cáncer de hígado en el contexto de la CBP son contradictorios; sin embargo, se observó un aumento del 11,1 % en la incidencia de cáncer de hígado en pacientes con CBP avanzada (III o VI).
La deficiencia de α1-antitripsina provocará un depósito anormal de un exceso de proteína 1-antitripsina en el hígado, lo que en última instancia conducirá al desarrollo de cirrosis. Se sugiere que los pacientes con A1ATD tienen una alta incidencia de cáncer de hígado, y este desarrollo también puede observarse sin cirrosis. Las drogas y las toxinas también pueden ser causas de cáncer de hígado. Esta progresión implica el desarrollo de lesión hepática inducida por fármacos (DILI), que en última instancia conduce a inflamación, fibrosis y cirrosis. Los fármacos más comunes que causan daño hepático son los antibióticos, los antiepilépticos, los antiinflamatorios no esteroides, los inmunomoduladores y diversos suplementos dietéticos y a base de hierbas. En general, el pronóstico de la lesión hepática inducida por fármacos que progresa a insuficiencia hepática es muy malo.
Vigilancia y prevención del cáncer de hígado
La vigilancia inadecuada es un problema a largo plazo para los pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). A menudo se subestima su riesgo de cáncer de hígado. La enfermedad permanece asintomática durante décadas y se asocia con muchas complicaciones. En un estudio, al 46,2% de los pacientes con cáncer de hígado relacionado con el virus de la hepatitis C, al 32,0% de los pacientes con cáncer de hígado relacionado con el alcohol y solo al 22,8% de los pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico se les detectó cáncer de hígado mediante vigilancia. La aparición de cáncer de hígado en la enfermedad del hígado graso no cirrótico afecta aún más la incertidumbre sobre las estrategias óptimas de detección para la detección temprana del cáncer de hígado, que es importante para el tratamiento curativo. Procedimiento general de cribado de cáncer de hígado en pacientes con cirrosis (ecografía abdominal cada seis meses). No es rentable debido a la alta prevalencia de enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) en la población general. Dos de cada cinco directrices para el tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) apoyan el seguimiento oncológico de las personas, especialmente de aquellas con obesidad y diabetes. Actualmente, no existen recomendaciones específicas para pacientes no cirróticos.
El uso de metformina se ha asociado recientemente con efectos antineoplásicos a través de mecanismos insulinodependientes y no insulinodependientes. Un metaanálisis incluyó 22.650 casos de cáncer de hígado en 334.307 pacientes con diabetes y concluyó que el uso de metformina puede reducir la incidencia de cáncer de hígado en un 50%, que las sulfonilureas o la insulina pueden aumentar la incidencia de cáncer de hígado y que la terapia de deslizamiento puede aumentar la incidencia de cáncer de hígado.
Las estatinas también pueden reducir el riesgo de cáncer mediante la antiproliferación, la proapoptosis, la antiangiogénesis y la inmunomodulación. Un metanálisis sistemático de 26 controles aleatorios, incluidos casi 654,38+05 millones de pacientes y 4298 casos de cáncer de hígado, mostró que después de ajustar por posibles factores de confusión, la incidencia de cáncer de hígado se puede reducir en un 37%. Aunque no se pueden hacer recomendaciones claras, los pacientes con diabetes que tienen un alto riesgo de cáncer de hígado deben ser tratados inicialmente con metformina en lugar de insulina o secretagogos de insulina. Las estatinas deben usarse en sujetos con enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) no sólo para reducir el riesgo de cáncer de hígado sino también para tener en cuenta su mayor riesgo de eventos cardiovasculares.
Resumen
Diversas causas de enfermedad hepática juegan un papel importante en el pronóstico general del cáncer primario de hígado. Si bien la rápida progresión de la cirrosis parece aumentar la incidencia de cáncer de hígado en pacientes con diversas enfermedades hepáticas, es importante comprender que el virus de la hepatitis C, el virus de la hepatitis B y la hemocromatosis hereditaria pueden causar cáncer de hígado directamente sin progresar a una enfermedad hepática. . El tratamiento y manejo de diversas enfermedades hepáticas debe llevarse a cabo activamente para reducir la progresión de la cirrosis y así reducir la incidencia del cáncer de hígado.