Bisfosfonatos de 1. Estructura química y actividad.

Hace más de 30 años, Fleisch et al. descubrieron que el pirofosfato en plasma y orina puede inhibir la calcificación ectópica. Sin embargo, el pirofosfato es ineficaz cuando se toma por vía oral y se desactiva rápidamente mediante hidrólisis enzimática después de la inyección [3]. Posteriormente, se descubrió que reemplazar el grupo P-O-P en la estructura del pirofosfato con P-C-P puede cambiar las propiedades físicas y químicas del pirofosfato, aumentar su estabilidad frente a las hidrolasas y cambiar sus propiedades biológicas y efectos toxicológicos. Posteriormente se sintetizaron una serie de bifosfonatos. Entre ellos, Proter & Gamble lanzó en 1987 el etidronato de sodio, que pertenece a la primera generación. Posteriormente se desarrollaron sucesivamente el clodronato sódico de segunda generación, pamidronato sódico, tiludronato sódico y el alendronato sódico, nidronato sódico, hidroxipropidronato sódico y risedronato sódico de tercera generación, el ibandronato sódico.

La relación estructura-actividad de los bifosfonatos aún no está clara. Sin embargo, ha quedado claro que su estructura básica P-C-P es necesaria para la actividad. La fuerza de cada fármaco depende del tipo de cadena lateral sustituida en el átomo de C. Por ejemplo, la fuerza anti-resorción ósea del clodronato de sodio obtenida reemplazando R1 y R2 con átomos de Cl es 10 veces mayor que la del etidronato. Por ejemplo, R2 es un grupo -OH y R1 es una sustitución de cadena lateral que contiene átomos de N, lo que tiene un efecto más fuerte. El pamidronato de sodio y el alendronato de sodio son 100 y 1000 veces más fuertes que el etidronato de sodio, respectivamente. El ibandronato de sodio obtenido añadiendo grupos metilo y pentilo al átomo de N de la cadena lateral R1 es 10.000 veces más activo que el etidronato de sodio. Reemplazar el átomo de H en R1 con piridilmetilo también puede mejorar el efecto anti-resorción ósea. Por ejemplo, el risedronato es 5000 veces más potente que el etidronato.