El primer ensayo clínico controlado aleatorio de la historia: diseño del estudio y consideraciones estadísticas
1948 Geoffrey Marshall y otros publicaron un ensayo clínico de estreptomicina en el tratamiento de la tuberculosis en el BMJ. Este fue el primer ensayo controlado aleatorio de la historia. Este estudio tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de la estreptomicina en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar. Se seleccionaron pacientes con tuberculosis primaria aguda progresiva bilateral confirmada por bacteriología, con edades entre 15 y 30 años. Se excluyeron pacientes con tuberculosis antigua y caries. Este estudio adoptó un diseño multicéntrico, aleatorio y controlado en blanco. El grupo experimental recibió tratamiento con estreptomicina y reposo en cama, mientras que el grupo de control recibió reposo en cama (no había otra opción que el reposo en cama en ese momento). Los principales indicadores de evaluación fueron la tasa de supervivencia a los 6 meses y la tasa de mejora significativa en la evaluación de la radiografía de tórax a los 6 meses. Los resultados mostraron que las tasas de supervivencia a 6 meses del grupo experimental y del grupo de control fueron 93 y 73 respectivamente (P
Los principios básicos del diseño de investigación clínica son la aleatorización, el control y la repetición. La aleatorización es la primera El principio de diseño de un ensayo clínico debe implementarse durante todo el proceso del estudio, reflejando específicamente que cada sujeto de investigación tiene las mismas posibilidades de ser asignado al grupo experimental o al grupo de control para garantizar la comparabilidad entre los grupos. Se utilizaron sobres para cada grupo. Un paciente que cumpla con los criterios de admisión y alta abrirá un sobre por turno y procederá de acuerdo con los grupos dispuestos en su interior. El sobre aleatorio facilita enormemente el funcionamiento de los ensayos clínicos, asegurando que la evaluación antes de la inscripción sea ciega. y evitando el sesgo de grupo, por ejemplo, este experimento no es aleatorio. Los pacientes con enfermedad grave se dividen en grupos de control y los pacientes con enfermedad leve se dividen en grupos de tratamiento. En los ensayos clínicos, generalmente se utilizan programas de computadora. generar números aleatorios distribuidos en el intervalo (0, 1). Por ejemplo, si desea dividir de forma completamente aleatoria a 24 sujetos en el grupo experimental y el grupo de control de acuerdo con 1:1, puede especificar la regla de agrupación como 24. de antemano, y el punto 12 del número aleatorio corresponde al grupo experimental, el más grande es el grupo de control. Si es 2:1, entonces se asignan 16 niños al grupo experimental y los 8 restantes son el control. grupo Otro método de aleatorización es la aleatorización restringida o aleatorización en bloques, cuyo propósito es que en cualquier momento durante el ensayo clínico, el número de casos en cada grupo sea casi el mismo. Por ejemplo, 24 sujetos se dividen aleatoriamente en grupos según 1:. 1, y el tamaño del grupo se puede especificar de antemano como 4. En cada grupo, los dos números pequeños corresponden al grupo experimental Los números corresponden al grupo de control
¿Por qué debería diseñarse un ensayo clínico? ¿Grupo de control? El principal medio para eliminar los factores de confusión es establecer controles y mantener un equilibrio entre el grupo experimental y el grupo de control. El segundo principio de diseño puede ser un control paralelo o un control cruzado. El ensayo clínico puede incluir uno o más controles: 1) control de placebo, 2) control en blanco, 3) control positivo de fármaco, 4) control de respuesta a la dosis y 5) control externo, 6) grupo de control de aplicación combinada. 1) Control con placebo. Un placebo es un fármaco ficticio cuya forma de dosificación, tamaño, textura, tamaño, color, olor y sabor son lo más consistentes posible con el fármaco experimental pero que no contiene el ingrediente activo. Los placebos pueden superar el sesgo del evaluador de seguridad y eficacia a nivel del investigador-sujeto y también pueden eliminar los efectos de la progresión natural de la enfermedad. Sin embargo, se deben considerar las siguientes cuestiones al utilizar controles de placebo: Desde una perspectiva ética, no existen problemas éticos en el uso de controles de placebo cuando el fármaco en estudio aún no ha sido tratado eficazmente. Sin embargo, existen problemas éticos con el uso de un control de placebo si un medicamento ya está en el mercado. Si sabes que los medicamentos que hay en el mercado tienen cierta toxicidad y provocan reacciones adversas, también puedes utilizar placebos. Retrasar el tratamiento es la elección correcta cuando el uso de un placebo no retrasará la enfermedad. 2) Debido a las limitaciones de las condiciones del momento, este estudio utilizó un control en blanco. La aplicación del control en blanco es la siguiente: debido al método de tratamiento especial, el cegamiento con placebo no se puede implementar o es difícil de implementar. Por ejemplo, el grupo experimental es radioterapia, cirugía, etc.
O las reacciones adversas de los fármacos experimentales son demasiado especiales y ni los investigadores ni los sujetos pueden dejarse engañar. Por ejemplo, el anticuerpo monoclonal PD-1 de Hengrui provocará hemangiomas si el paciente tiene más de 70 años, lo que dificulta el uso de un placebo. Este estudio no utilizó un placebo y fue doble ciego, pero para reducir los factores subjetivos, dos radiólogos y un médico evaluaron de forma independiente la eficacia y la seguridad sin conocer el grupo de sujetos, reduciendo así el sesgo. 3) Control positivo se refiere a la selección de un medicamento eficaz en el mercado como medicamento de control, lo que requiere confirmación de eficacia, reconocimiento por parte de la comunidad médica e inclusión en la farmacopea, especialmente medicamentos que se han incluido recientemente en la farmacopea. La dosis y el régimen de dosificación utilizados en el grupo de control positivo de fármacos deben ser la dosis y el régimen óptimos. Los ensayos controlados activos deben ser aleatorios y doble ciego, y la ejecución doble ciego suele ser doble simulación. Por ejemplo, para comparar benatreptida y sitagliptina, uno se inyecta por vía subcutánea y el otro se toma por vía oral, se necesitan dos placebos para lograr la aleatorización y el doble ciego, es decir, doble simulación doble ciego. 4) El control dosis-respuesta consiste en diseñar el fármaco experimental en varios grupos de dosificación y dividirlo aleatoriamente en un grupo de dosificación, que puede incluir o no un placebo. Por ejemplo, estudios clínicos de fase I de SAD y MAD. 5) La comparación externa es también una comparación histórica. Cuando la enfermedad en estudio amenaza gravemente la salud humana y no existe un método de tratamiento satisfactorio, como el SIDA, los tumores malignos, etc., se pueden recomendar nuevos fármacos basándose en el mecanismo de acción del fármaco, los experimentos con animales y la experiencia temprana, y se puede realizar un control externo. ser considerado. Sin embargo, la comparabilidad de los controles externos es escasa y los sujetos no pertenecen al mismo grupo de pacientes, y mucho menos son doble ciego, por lo que la aplicación es muy limitada. 6) Aplicación combinada en el grupo control. Por ejemplo, grupos de control múltiples; prueba de tres brazos (control activo, placebo, grupo experimental), que a menudo se utiliza para el estudio de carga de ensayo de no inferioridad: en un ensayo controlado con placebo, cada sujeto toma medicamentos de tratamiento estándar y el experimental; grupo Se tomó el fármaco experimental y al grupo de control se le dio un placebo.
El tercer principio de diseño de los ensayos clínicos: la repetición. La replicación significa que cada grupo experimental debe tener una cierta cantidad de casos, que es el tamaño de la muestra. Siempre hay variaciones entre los sujetos de investigación, por lo que los experimentos científicos a menudo requieren números suficientes para mejorar la confiabilidad de las conclusiones, evitar el azar y evitar tratar los fenómenos individuales como fenómenos universales. Según la teoría de la probabilidad, cuanto mayor es el tamaño de la muestra, más cercanas están las estadísticas como la frecuencia o la media calculadas a partir del tamaño de la muestra a los parámetros generales. Sin embargo, cuanto mayor sea el tamaño de la muestra, mejor, porque hay muchos casos, altos costos y una gran carga de trabajo, lo que genera desperdicio. Además, si el tamaño de la muestra se amplía 100 veces, la desviación estándar solo se reducirá en 1/10. Una de las tareas del diseño estadístico es estimar correctamente el tamaño de la muestra.
Aunque este estudio fue el primer estudio controlado aleatorio de la historia, su diseño fue riguroso incluso para los estándares actuales.
Materiales de referencia:
Interpretación estadística de casos de ensayos clínicos