Un método de preparación de tabletas que se desintegran por vía oral.
Selección de excipientes para el método de liofilización La fórmula de las tabletas instantáneas liofilizadas incluye el fármaco principal, la matriz y otros excipientes. La preparación tiene una determinada forma y concentración después de la liofilización. Para que las tabletas liofilizadas se vuelvan quebradizas y porosas, se debe mantener una cierta cantidad de burbujas en la solución o suspensión del medicamento. La clave para la preparación es tomar o congelar rápidamente. En segundo lugar, se pueden agregar uno o más tensioactivos a la solución del fármaco. ¡El tensioactivo es laurilsulfato de sodio! ¡Lecitina! Twain y Span, etc. Para que el fármaco se distribuya uniformemente en la suspensión, se puede añadir una cierta cantidad de sustancias macromoleculares de cadena larga, como péptidos (gelatina o gelatina deshidratada); polisacáridos (dextrano, dextrano, manitol y gomas, etc.); (goma arábiga, goma xantana y goma), celulosa, alginato, PVP, alcohol polivinílico, etc. , también puede contener pequeñas burbujas.
Se pueden añadir otros excipientes según las necesidades de las diferentes prescripciones, como humectantes (etanol), colorantes (óxido de hierro), conservantes, antioxidantes, especias, etc.
Proceso de preparación El principio de preparación de tabletas instantáneas mediante liofilización es un método de secado en el que el medicamento se convierte en una suspensión y luego se congela rápidamente hasta obtener un sólido y luego se sublima directamente al vacío para eliminar la humedad. en estado congelado. Los productos liofilizados generalmente tienen una estructura suelta y son ricos en pequeños huecos, que pueden absorber agua y disolverse rápidamente. Al acelerar la velocidad de congelación, la disposición de la red cristalina de algunos fármacos se puede cambiar durante el proceso de recristalización, reduciendo el tamaño de las partículas cristalinas y aumentando el área de superficie específica, o colocando algunos fármacos en un estado amorfo o metaestable de alta energía. solubilidad y velocidad de disolución del fármaco. Estas características de la liofilización se utilizan para preparar tabletas de disolución oral de acción rápida y tabletas de liberación inmediata. ¡Wong et al [9] eligieron la goma xantana! Utilizando gelatina y manitol como materias primas principales, las tabletas de famotidina solubles por vía oral se preparan mediante tecnología de liofilización.
La literatura actual informa que el clorhidrato de fenilpropanolamina, el oxazepam, el lorazepam, la nitroglicerina, el dinitrato de isosorbida, la nifedipina y el clorhidrato de difenidol se usan en la preparación de tabletas orales que se disuelven; el ácido clorhídrico, la meclizina, el oxazepam y el clorhidrato de difenidol se usan para preparar tabletas de rápida disolución. Sam et al. [16] prepararon tabletas orales de hidroclorotiazida de rápida disolución basadas en tecnología de liofilización. Utilizando goma xantana, gelatina y polietilenglicol 6000 como matriz y excipientes, goma xantana como agente de suspensión y ampollas de PVC como material de moldeo, se desarrolló una nueva forma de dosificación instantánea de Zydis. Esta forma farmacéutica puede desintegrarse en una pequeña cantidad de agua o lengua en 10 segundos y se utiliza principalmente en tabletas o comprimidos. Merck [12] ha lanzado tabletas de disolución oral de famotidina utilizando la tecnología de formulación rápida de disolventes de Zydis, y el precio es el mismo que el de las formulaciones ordinarias. Todavía no existe una nueva forma farmacéutica en China.
En el proceso de secado por aspersión, se agregan etanol y una solución tampón al polímero cargado electrostáticamente, solubilizador y agente hinchante, y las partículas porosas se preparan mediante el método de secado por aspersión como el esqueleto de soporte de la tableta y la polimerización. ocurre en el esqueleto. La carga electrostática de la sustancia es la misma que la del solubilizante y el agente hinchante. Luego se añaden fármacos, aglutinantes, rellenos, saborizantes, etc. O finalmente cubrir con una capa de película. Por lo tanto, después de que las tabletas de desintegración oral fabricadas con esta tecnología encuentran saliva, debido al efecto repulsivo de las cargas homostáticas en las partículas, el agua puede ingresar rápidamente al núcleo de la tableta y desintegrarse inmediatamente, generalmente en aproximadamente 20 segundos. Como proceso común para preparar tabletas de desintegración oral, a menudo se usa como relleno MCC con fuertes propiedades de compresibilidad y desintegración, y luego desintegrantes con fuertes propiedades de desintegración como CMCNa, PVP reticulado, CMSNa reticulado, L-HP, procesados. El agar, etc. se presionan directamente en tabletas para que las tabletas se desintegren en poco tiempo.
El método de compresión directa de polvo tiene bajo costo, flujo de proceso simple, ahorro de energía y tiempo, y favorece la producción continua y automatizada de tabletas. La celulosa microcristalina (MCC) con fuertes propiedades de compresibilidad y desintegración se usa a menudo como relleno y desintegrante con fuertes propiedades de desintegración, como CCNa y polivinilpirrolidona reticulada (PVPP), para que las tabletas se puedan comprimir en poco tiempo.
Nuevos excipientes: Los comprimidos de paracetamol o vitamina C que se desintegran por vía oral están compuestos de celulosa microcristalina esférica [serie Avicel PH-M, tamaño de partícula 7 ~ 32 micras] e hidroxipropilcelulosa L-HPC de baja sustitución (9:1) Shu et al. molieron una mezcla física de 30 (p/p) D-manitol y (9:1), manitol 65,5, 4 y estearato de magnesio 0,5 para preparar una dureza de 4,9 kg para una tableta de desintegración oral con desintegración. En un tiempo de 33 s, los resultados experimentales muestran que la mezcla física de manitol y manitol es más dura que cuando se usa sola y está más en línea con los requisitos de preparación de las tabletas de desintegración oral. Ishikawa et al. utilizaron Eudragit E-100 como agente aromatizante, utilizaron el método de extrusión para fabricar gránulos de fármaco y luego agregaron excipientes (MCC-L-HPC, 8:2) para fabricar tabletas que se desintegran por vía oral.
En la actualidad, las tabletas de desintegración oral generalmente tienen problemas de baja resistencia física, alta fragilidad e inconvenientes para el transporte y almacenamiento. Para mejorar la integridad mecánica y la resistencia a la tracción de las tabletas que se desintegran por vía oral, Sugimoto Yotsuba y otros utilizaron sacarosa amorfa y manitol como excipientes para comprimir directamente tabletas que se desintegran por vía oral con alta porosidad y buena permeabilidad. El análisis térmico y la difracción de rayos X en polvo mostraron que la sacarosa amorfa se transformaba durante el almacenamiento, formando puentes sólidos en las tabletas que servían como nuevos puntos de contacto internos. La sacarosa amorfa se une firmemente al manitol, aumentando la resistencia a la tracción de la tableta. Este método de transformación de forma cristalina es un método eficaz para mejorar la resistencia mecánica de las tabletas que se desintegran por vía oral. Bi et al. utilizaron celulosa microcristalina, tabletas, CCNa (Ac-di-sol) o eritritol para preparar tabletas que se desintegran por vía oral. La tableta de desintegración oral optimizada mediante el gráfico de superficie de respuesta y el gráfico de contorno tiene suficiente resistencia a la tracción y buen sabor. Para resolver el problema de la sensación arenosa de las tabletas que se desintegran por vía oral, se pueden usar polímeros naturales o sintéticos (gelatina, celulosa, polímeros acrílicos o polímeros de etileno, etc.) para envolver el fármaco en partículas del tamaño de una micra. ) para mejorar el mal sabor del fármaco, y se pueden agregar rellenos indirectos para comprimidos (como manitol y sorbitol, etc.) de 60 a 95 (vPv), seguidos de agentes efervescentes, agentes higroscópicos y agentes aromatizantes. La tableta de desintegración oral se puede desintegrar completamente en 40 segundos, tiene una dureza y fragilidad aceptables y tiene buen sabor (el manitol absorbe calor cuando se disuelve y tiene un sabor refrescante).
La tecnología de flujo instantáneo fuisz utiliza tecnología de calentamiento instantáneo y corte instantáneo para convertir materiales portadores como glucosa y sacarosa en estructuras de esqueleto cortante en forma de varilla. En este momento, el material portador existe en un estado amorfo y luego. cristaliza Bajo la acción del agente, se agregan un esqueleto de corte y un deslizante para formar partículas con buena fluidez, que son adecuadas para la tableta directa, y luego la tableta se realiza con una fuerza de tableta menor para lograr el propósito de la disolución oral instantánea. En la actualidad, la tecnología de solución sólida y la tecnología de liofilización también se utilizan a nivel internacional en el desarrollo de tabletas de desintegración oral. La tecnología de solución sólida utiliza dos solventes. El primer solvente se usa para disolver completamente el material portador. Después de la congelación, se agrega el segundo solvente para reemplazar el primer solvente y luego se volatiliza mediante métodos apropiados para obtener un esqueleto portador con alta porosidad. , obtenido por comprimido directo después de curar mediante un método determinado. Además, también hay comprimidos elaborados mediante granulación húmeda, pero se descubrió que el método de granulación húmeda tiene un impacto muy significativo en el tiempo de desintegración. El tiempo de desintegración de los comprimidos preparados mediante el método de granulación rodante es mucho más corto que el de los comprimidos preparados mediante granulación húmeda. granulador oscilante.
El fármaco principal tiene poca fluidez y requiere una dosis grande, por lo que se puede utilizar la granulación húmeda y la formación de tabletas. El método de preparación es el mismo que el de las tabletas ordinarias, y el tiempo de desintegración y la velocidad de disolución de las tabletas preparadas que se desintegran por vía oral cumplen con los requisitos. Muestra que se pueden obtener tabletas calificadas de desintegración oral utilizando equipos domésticos existentes, excipientes y procesos adecuados. Abdelbary et al. utilizaron material de cera hidrófilo PEG-6-estearato (nombre comercial: Superpolystate, PEG-6-searate, MP33 ~ 37°C, valor HLB: 9) como aglutinante para granular y prensar tabletas de desintegración oral.
La superpolilisina no solo puede servir como aglutinante para aumentar la tensión física de las tabletas que se desintegran por vía oral, sino que también puede disolverse rápidamente en la cavidad bucal, ayudando a desintegrar las tabletas que se desintegran por vía oral.
La superpolilisina se puede preparar mediante dos métodos de granulación diferentes: granulación húmeda, es decir, granulación utilizando una emulsión aceite/agua formada por esta sustancia cerosa y agua destilada como aglutinante.
La granulación por fusión significa mantener la temperatura de granulación a (42 ± 2) ℃ para que esté en estado fundido como aglutinante.
En el experimento, se utilizó acetaminofén como fármaco modelo y D-manitol como excipiente. Las distribuciones de tamaño de partículas obtenidas mediante los dos métodos se compararon mediante difracción láser y sus características morfológicas se detectaron mediante microscopía electrónica de barrido. También se evaluó la posibilidad de agregar croscarmelosa sódica (CCNa) como disgregante. Los estudios han encontrado que agregar 2 (p/p) CCNa como desintegrante puede acortar en gran medida el tiempo de desintegración sin afectar la dureza y fragilidad de las tabletas. Resultados: Los comprimidos preparados mediante los dos métodos de granulación tenían buena dureza y no se quebraban fácilmente. Este material se puede utilizar para preparar tabletas de desintegración oral con una dureza de (47,9 ± 2,5) N y un tiempo de desintegración de (40 ± 2) s.
En la literatura, se utiliza lactosa como excipiente, agua como agente humectante y el método de prensado en húmedo se utiliza para preparar comprimidos que se desintegran por vía oral. Los gránulos húmedos se comprimieron directamente en comprimidos y los comprimidos húmedos se secaron a 60°C durante 3 horas. Después de que las tabletas que se desintegran por vía oral se colocan a temperatura ambiente durante 12 horas, se pueden medir sus diversas propiedades. Las tabletas de desintegración oral preparadas según el proceso optimizado tienen una resistencia a la tracción superior a 0,5 MPa y un tiempo de desintegración inferior a 30 segundos, todos los cuales cumplen con los requisitos. Sin embargo, es difícil controlar el contenido de humedad en los gránulos húmedos antes de la formación de tabletas. Es fácil que se pegue durante la formación de tabletas y es difícil de operar. Este método utiliza principalmente dos disolventes. El primer solvente disuelve completamente el material portador y, después de congelarlo, se agrega un segundo solvente para reemplazar el primer solvente, y luego el segundo solvente se volatiliza mediante un método determinado para obtener un esqueleto portador con alta porosidad. Esta tecnología es muy estricta en la selección de solventes, portadores y fármacos, y generalmente cumple con las siguientes condiciones: No existe interacción entre fármacos, solventes y portadores. El punto de congelación del segundo disolvente es mayor que el punto de congelación del primer disolvente. El fármaco y el vehículo son solubles en el primer disolvente pero insolubles en el segundo disolvente. La producción industrial de este proceso es difícil y el coste es demasiado elevado. Si se utilizan disolventes orgánicos, no se pueden ignorar los residuos de disolventes y los problemas de seguridad.
Proceso de secado por pulverización: El polímero contiene cargas electrostáticas, solubilizantes, agentes hinchantes, etc. Se añadieron etanol y soluciones tampón y se prepararon partículas porosas mediante secado por pulverización. Luego agregue medicamentos y otros excipientes, y use tecnología de tableta común para hacer tabletas instantáneas. Cuando la tableta entra en contacto con la saliva, se desintegra rápidamente debido a la carga electrostática entre las partículas.
Condimentos
La clave para preparar comprimidos que se desintegran por vía oral es encontrar excipientes adecuados que aseguren una buena fluidez, una fuerte compresibilidad y una rápida desintegración bajo presión. Además, las tabletas preparadas deben tener buen sabor.