¿Qué importancia tiene el descubrimiento de la carcinogénesis retroviral en el estudio de los mecanismos de carcinogénesis celular?

Estos resultados llamaron la atención de los renombrados biólogos moleculares Michael Bishop y Harold Varmus de la Universidad de California en San Francisco. Ya en 1969, Robert Huebner y Todaro propusieron una "teoría de los oncogenes", según la cual los oncogenes son inherentes a las células y se integran en el genoma de las células normales a través de infecciones virales durante cientos de millones de años de evolución. Estos genes suelen estar en un estado silencioso, pero cuando son estimulados por varios carcinógenos, se activarán e inducirán la canceración celular. Posteriormente se demostró que muchos puntos de esta hipótesis eran incorrectos, pero proporcionó una pista valiosa de que hay genes en las células normales que pueden causar cáncer. Esto es un gran estímulo para Biwa. Dado que Src es "redundante" para el propio RSV, ¿es posible que durante el proceso de replicación después de infectar la célula huésped, el RSV original capturó el oncogén inherente Src en la célula debido a un evento molecular accidental y lo integró en su propio genoma? , carcinogenicidad adquirida? Si es así, Src debería estar presente en el genoma de las células normales. Basándose en la secuencia de nucleótidos de Src, Varmers diseñó un pequeño trozo de ADN como sonda y comenzó a utilizar la hibridación molecular para buscar Src en el ADN de células de pollo. Después de incansables esfuerzos, finalmente se confirmó que existe un gen altamente homólogo a Src en el ADN de las células normales. Para distinguir el Src (V-Src) del RSV, el Src en las células normales se denomina oncogén celular (C-Src), también conocido como protooncogén. En 1976, este estudio se publicó en la revista Nature, lo que provocó un auge en la investigación de oncogenes. Pronto se demostró la existencia de Src en células de diferentes animales como peces, ratones, vacas y humanos. También se descubrieron otros oncogenes virales y sus correspondientes protooncogenes celulares de diferentes retrovirus oncogénicos. En la actualidad, existen más de 100 protooncogenes además de Src. Como Myc, Russ, Fox, Jun, etc. , presente en los genomas de células desde erizos de mar hasta humanos. Desde una perspectiva evolutiva, han existido durante miles de millones de años y han mantenido un alto grado de estabilidad.

Este gen, tan conservado en la evolución, evidentemente no existe con el fin de provocar cáncer. Actualmente se sabe que estos protooncogenes participan en la regulación de la proliferación y diferenciación celular codificando proteínas específicas, y juegan un papel importante en el control de la expresión ordenada de genes en el desarrollo embrionario y diversas funciones fisiológicas que mantienen la vida. Por ejemplo, la proteína tirosina quinasa codificada por C-Src juega un papel importante en la fosforilación de proteínas en la transducción de señales de activación celular normal. El gen Src estructuralmente dañado cambiará la composición de aminoácidos de la quinasa, aumentando considerablemente su actividad, generando así continuamente señales de activación celular y eventualmente formando células cancerosas. Los protooncogenes como Myc, fos y Jun codifican algunos factores de transcripción. Estos protooncogenes se expresan en grandes cantidades cuando se daña su estructura. Estos factores de transcripción activan una serie de genes, haciendo que las células proliferen indefinidamente y se conviertan en células cancerosas. Se puede ver que los protooncogenes son en realidad genes que controlan las funciones normales de las células de un grupo de células. Sólo cuando se destruye su estructura pueden convertirse en oncogenes con efectos cancerígenos. El daño a los protooncogenes incluye mutaciones puntuales, translocaciones de genes intercromosómicos y duplicaciones repetidas de protooncogenes. El daño a estos protooncogenes ocurre cuando quedan atrapados por retrovirus o inducidos por carcinógenos químicos y físicos. En 1989, Bishop y Varmos ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su contribución al descubrimiento de los protooncogenes.

Descubrimiento de genes supresores de tumores

A finales de los años 60, Huggins y otros demostraron la existencia de genes supresores de tumores mediante experimentos de fusión celular. Inocularon ratones con células híbridas formadas por la fusión de células cancerosas y células normales. Como resultado, no pudieron convertirse en tumores. Debido a que las células cancerosas pueden convertirse fácilmente en tumores simplemente mediante inoculación, este resultado sugiere que el fenotipo maligno de las células cancerosas está suprimido en las células híbridas. Debido a que las células híbridas tienen dos conjuntos de cromosomas celulares, uno de células cancerosas y otro de células normales, este resultado también sugiere que existen genes que inhiben la proliferación celular en los genomas de las células normales. En las células cancerosas, este gen pierde actividad por varias razones, por lo que las fuertes señales de proliferación de las células no pueden suprimirse, lo que eventualmente conduce a la formación de células cancerosas. Este tipo de gen que inhibe la proliferación celular desordenada se denomina "gen supresor de tumores".

El primer gen supresor de tumores humano aislado e identificado fue el gen Rb del retinoblastoma humano. El retinoblastoma es una neoplasia maligna infantil poco común.

La observación de los cromosomas de las células tumorales mostró que se perdió una banda cromosómica etiquetada q14 en el brazo largo del cromosoma 13, bloqueando así la presencia de genes relacionados con las células cancerosas en esta región. En 1986, se clonó un gen supresor de tumores relacionado con los retinoblastos a partir de esta región del cromosoma y se denominó Rb. El gen RB codifica una proteína nuclear que inhibe la proliferación celular. La eliminación del gen Rb da como resultado una proliferación celular descontrolada, lo que provoca cáncer. Ahora se ha descubierto que la deleción del gen Rb también puede provocar otros tumores, como el osteosarcoma, el cáncer de pulmón de células pequeñas, etc. Otro gen supresor de tumores importante descubierto es el gen P53. El gen P53 tiene mutaciones evidentes en muchas células tumorales, como las de colon, hígado, pulmón, mama, esófago, cerebro, vejiga, etc. La proteína P53 codificada por el gen P53 inhibe la proliferación celular al bloquear la transducción de señales de proliferación celular e inhibir la expresión génica. Cuando el gen P53 muta, la estructura de la proteína P53 cambia, haciendo que pierda su función inhibidora, provocando que las células proliferen sin control y se conviertan en células cancerosas. Además del gen Rb y el gen P53, también se descubrieron el gen Apc que inhibe el cáncer de colon, el gen WT-1 que inhibe el tumor de Wilms y el gen DCC que inhibe el cáncer de colon. La cantidad de genes supresores de tumores continúa aumentando en esta lista de genes que inhiben el crecimiento de tumores humanos. Sus mecanismos de acción pueden ser diferentes, pero todos inhiben el crecimiento celular.