¿Por qué se debe controlar el contenido de humedad de los productos liofilizados?
■Fenómeno 1: El contenido de agua excede el estándar.
El contenido de humedad especificado en las normas de calidad para las inyecciones de polvo liofilizado es relativamente bajo. Las principales razones del contenido excesivo de humedad son: se pone demasiado líquido en el recipiente y la capa de líquido es demasiado espesa; un calentamiento insuficiente durante el proceso de secado reduce su evaporación; un vacío insuficiente impide que el vapor de agua se descargue sin problemas y la temperatura en el interior; La cámara de condensación está demasiado alta, por lo que el vapor de agua no puede capturarse de manera efectiva. El tiempo de liofilización es corto; la humedad del aire en la caja de secado al vacío es alta; cuando se saca el producto de la caja, la temperatura del producto es inferior a la temperatura ambiente, lo que hace que el producto absorba la humedad.
Medidas: El personal de producción debe tomar las soluciones correspondientes por diferentes motivos. Si las especificaciones del frasco de penicilina se ajustan de acuerdo con el volumen del medicamento líquido para reducir el espesor del llenado, generalmente se debe controlar entre 10 y 15 mm para aumentar el calentamiento para promover la evaporación del agua; anomalías en el sistema de vacío; mover el condensador. Se baja la temperatura por debajo de -60°C; se vuelve a intentar la curva de liofilización para garantizar que el contenido de humedad del producto liofilizado sea adecuado al gas colocado en la caja; Deben esterilizarse, deshidratarse y secarse, especialmente en el caso de productos que absorben fácilmente la humedad. La temperatura del producto cuando está desembalado es ligeramente superior a la temperatura del entorno de producción.
■Fenómeno 2: Botella pulverizadora
La botella pulverizadora se debe a que la temperatura no alcanza el punto de fusión del producto durante la precongelación y el producto no se congela bien; o la temperatura aumenta demasiado rápido durante el secado por sublimación, provocando un sobrecalentamiento local, parte del producto se disuelve en líquido. En condiciones de alto vacío, se expulsan pequeñas cantidades de líquido desde una superficie sólida seca a través de los poros.
Medidas: para evitar que la botella rocíe, la temperatura de precongelación debe controlarse estrictamente a 10 ℃ ~ 20 ℃ por debajo del punto de fusión ***** y mantenerse durante más de 2 horas. para permitir que el medicamento se congele y luego se caliente. Al mismo tiempo, el suministro de calor durante el secado por sublimación debe controlarse bien, la tasa de aumento de temperatura debe reducirse adecuadamente y la temperatura no debe exceder el punto de fusión de * * *. Esto supera el fenómeno de la botella de spray.
■Fenómeno 3: Aspecto insatisfactorio
El aspecto normal del polvo liofilizado para inyección debe ser de color uniforme y de poros densos. El volumen y la forma antes de la liofilización deben permanecer. básicamente sin cambios y forman grumos. Una estructura de masa esponjosa o esponjosa. Sin embargo, si la concentración en peso de la solución es superior al 30%, el producto se encogerá, colapsará y se hinchará fácilmente. Además, durante el secado, la superficie congelada primero se deshidrata para formar una capa seca con una estructura densa, y el vapor de agua sublimado que se encuentra debajo escapa por los espacios entre las moléculas de la superficie seca. En este momento, si la concentración de la solución es demasiado alta, los espacios entre las moléculas serán pequeños, la permeabilidad al aire será pobre y la resistencia al escape del vapor de agua será grande. Una gran cantidad de moléculas de agua no tendrán tiempo. escapar, lo que hace que el medicamento parcialmente seco se deliques gradualmente, lo que hará que el producto se reduzca en volumen y la forma no se llenará ni colapsará. Si la concentración en peso del medicamento líquido es inferior al 4%, el medicamento saldrá volando con el vapor de agua al aspirarlo o se convertirá en una estructura esponjosa y suelta después del secado. Después de que se libere el vacío, el material con esta estructura se volverá más esponjoso y suelto. disiparse, haciendo que el producto sea hueco. Otra situación es que la concentración de la solución medicinal es demasiado baja, lo que hace que el producto se afloje y provoque humedad fácilmente. Al mismo tiempo, debido a la gran superficie específica, el producto es propenso a encogerse y la resistencia mecánica del producto terminado después del secado es demasiado baja. Una vez vibrado, se dispersará en polvo y se adherirá a la pared de la botella.
Durante el proceso de liofilización, si el espesor del líquido supera los 20 mm, el tiempo de secado se alargará y la apariencia del producto será inmejorable. Además, en las primeras etapas de la congelación, la velocidad de enfriamiento es rápida, lo que hace que el producto forme cristales finos con alta densidad. La sublimación se dificulta en gran medida y el agua no se evapora fácilmente. El producto se deslicará gradualmente, lo que dará como resultado volumen. encogimiento, lo que resulta en una apariencia incompleta o la formación de grumos. Si la velocidad de congelación es demasiado lenta, los cristales de hielo crecerán durante mucho tiempo y se concentrarán fácilmente, lo que provocará la separación del fármaco y el disolvente y una estructura desigual del producto terminado.
Medidas: Diseñar razonablemente la fórmula de la solución liofilizada. La concentración en peso general está entre el 4% y el 25%, y la concentración óptima está entre el 10% y el 15%. Si la concentración es inferior al 4%, se pueden añadir los excipientes adecuados (como manitol, dextrano, lactosa, etc.). Si la concentración es alta, se debe controlar el espesor del producto liofilizado, o se debe reducir la concentración y colocar el medicamento líquido en un recipiente grande. La velocidad de enfriamiento durante el proceso de liofilización debe controlarse a 5 ℃ ~ 6 ℃ por hora. En la primera etapa de secado por sublimación, la temperatura del producto debe ser inferior al * * * * punto de cristalización, y la temperatura no debe aumentar demasiado rápido y debe controlarse a aproximadamente 5°C por hora. Si se calienta demasiado rápido, cuando hay una gran cantidad de humedad en el producto, la temperatura excederá su punto de cristalización, lo que hará que el producto se derrita y cause defectos de apariencia.
En la segunda etapa de sublimación, aunque el contenido de humedad del producto ya es muy bajo, la velocidad de calentamiento puede ser adecuada para el lavado. br>Pero la temperatura debe controlarse por debajo de la temperatura segura, de lo contrario habrá aglomeración. Además, si la estanqueidad del embalaje del producto no es buena, la apariencia e incluso la calidad interna pueden no estar calificadas durante el período de validez.
■Fenómeno 4: Los productos se calientan y tocan fondo.
La razón principal es que el producto no se congela durante la etapa de precongelación. Si el producto en proceso no está completamente congelado, el sistema comenzará a vaciar la caja. Cuando la presión alcance un determinado valor, las partes no congeladas comenzarán a evaporarse y hervir, provocando un fenómeno exotérmico, y la temperatura del producto descenderá. bruscamente. Cuando alcance la temperatura del punto de cristalización, el producto se congelará y la botella se agrietará y se caerá. A medida que la presión continúa cayendo, la temperatura también baja en consecuencia. Generalmente, la bomba de vacío de una máquina liofilizadora puede alcanzar menos de 0,1 mbar, lo que significa que la temperatura del medicamento en la caja alcanza unos -40°C. Dado que el fondo y la capa inferior del vial no tienen las características de evaporación y congelación mencionadas anteriormente, el vial no puede soportar una diferencia de temperatura tan grande en un corto período de tiempo, lo que provoca que el vial explote en frío.
Medidas: Para resolver el problema de la explosión del fondo frío, el personal de producción debe implementar estrictamente los parámetros de precongelación y confirmar la congelación del producto antes de aspirar.
(Shi)Accord
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La tecnología de liofilización al vacío se utiliza ampliamente en la producción de alrededor de 700 tipos de productos antibióticos, medicina tradicional china y productos para el cuidado de la salud. El polvo liofilizado para inyección se obtiene mediante tecnología de liofilización, que precongela la solución del fármaco que debe secarse hasta convertirla en un sólido y luego sublima directamente el fármaco del sólido congelado a baja temperatura y alto vacío, sin contener líquido. Los productos de inyección de polvo liofilizado deben cumplir con los requisitos de calidad de las inyecciones generales, como esterilidad, ausencia de pirógenos y ausencia de materias extrañas. También deben ser bloques o esponjas liofilizados completos con suficiente resistencia, apariencia completa, color uniforme y bajo contenido de agua. Tiene buena porosidad y se disuelve rápidamente después de agregar agua.