Ensayos clínicos de erlotinib
Erlotinib en monoterapia para el cáncer de pulmón de células no pequeñas
Se realizó un ensayo aleatorizado en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico en los que había fracasado al menos un régimen de quimioterapia previo , ensayo doble ciego controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de erlotinib en monoterapia. 731 pacientes fueron aleatorizados para recibir erlotinib 150 mg o placebo una vez al día, con una proporción de 2:1 (488 pacientes en el grupo de erlotinib y 243 pacientes en el grupo de placebo). Las medidas de eficacia incluyeron la supervivencia general, la tasa de respuesta objetiva y el tiempo libre de progresión (SSP). También se evaluó la duración de la respuesta. El criterio de valoración principal de eficacia fue el tiempo de supervivencia. El ensayo se realizó en 17 países y aproximadamente la mitad de los pacientes (326 casos) tenían datos de expresión de EGFR.
La tabla 4 resume la situación general y las características de la enfermedad de la población experimental. El perfil general del paciente estuvo bien equilibrado entre los dos grupos de tratamiento. Aproximadamente dos tercios de los pacientes son hombres. Aproximadamente 1/4 de los pacientes tenían una puntuación de rendimiento (PS) ECOG inicial de 2, y 9 pacientes tenían una PS ECOG inicial de 3. 50 pacientes solo habían recibido un régimen de quimioterapia antes. Aproximadamente 3/4 de los pacientes tienen antecedentes de tabaquismo.
Tabla 4: Condiciones generales y características de la enfermedad
Erlotinib (488 casos) Placebo (243 casos)
Características n n
Género
Mujer 173 (35) 83 (34)
Hombre 315 (65) 160 (66)
Edad (años)
lt65 299 (61) 153 (63)
≥65 189 (39) 90 (37)
Etnia
Caucásico 379 (78 ) 188 (77)
Negro 18 (4) 12 (5)
Asiático 63 (13) 28 (12)
Otro 28 (6) 15 (6)
Puntuación basal del estado conductual ECOG*
0 64 (13) 34 (14)
1 256 (52) 132 (54)
2 126 (26) 56 (23)
3 42 (9) 21 (9)
Pérdida de peso en los primeros seis meses
lt5 320 (66) 166 (68)
5~10 96 (20) 36 (15)
gt10 52 (11) 29 (12)
Desconocido20 (4) 12 (5)
Historial de tabaquismo
No fumar 104 (21) 42 (17)
Fumar o dejar de fumar 358 (73 ) 187 (77)
Desconocido 26 (5) 14 (6)
Clasificación de tejidos
Adenocarcinoma 246 (50) 119 (49)
Carcinoma de células escamosas 144 (30) 78 (32)
Carcinoma indiferenciado de células grandes 41 (8) 23 (9)
Carcinoma mixto de células no pequeñas 11 (2) 2(
Otros 46 (9) 21 (9)
Tiempo desde el diagnóstico hasta la aleatorización (meses)
lt6 63 (13) 34 (14)
6 ~12 157 (32) 85 (35)
gt12 268 (55) 124 (51)
Quimioterapia previa al inicio Mejor respuesta*
CR/PR 196 (40) 96 (40)
PD 101(21)51(21)
SD 191 (39 ) 96 (40)
Número de anteriores regímenes de quimioterapia al inicio*
1 243 (50) 121 (50)
2 238 (49) 119 (49)
3 7 (1) 3 (1)
La quimioterapia inicial previa contenía platino*
Sí 454 (93) 224 (92)
p>No 34 (7) 19 (8). )
*Factores de estratificación al inicio; esta distribución es ligeramente diferente a la informada en la aleatorización.
Los resultados de las pruebas se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5: Resultados de eficacia
Hazard ratio de placebo de erlotinib (1) intervalo de confianza de 95 Valor p
La mediana del período de supervivencia fue de 6,7 meses respectivamente, 4,7 meses , 0,730, 61 ~ 0,86
La tasa de supervivencia a 1 año fue de 31,2 a 21,5.
La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 9,9 semanas, la mediana fue de 7,9 semanas, 0,59 ± 0,50 ~ 0,70 < 0,001(2)
La tasa de respuesta tumoral (Cr PR) fue de 8,9 ±0,9
La mediana del tiempo de respuesta fue de 34,3 semanas y la mediana del tiempo de respuesta fue de 15,9 semanas.
(1) El análisis del modelo de regresión COX utiliza la puntuación del estado de comportamiento ECOG, el número de regímenes de quimioterapia previos, el contenido de platino de la quimioterapia previa y la mejor eficacia de la quimioterapia previa como covariables.
(2) Prueba de rango logarítmico bilateral estratificada según la puntuación del estado de comportamiento ECOG, el número de regímenes de quimioterapia anteriores, el contenido de platino de la quimioterapia anterior y la mejor eficacia de la quimioterapia previa.
(3) Prueba exacta de Fisher bilateral.
Realizar análisis del tiempo de supervivencia de personas con intención de tratamiento. La figura 1 muestra la curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global. Los criterios de valoración principales de eficacia para los análisis de tiempo de supervivencia y SSP fueron pruebas de rango logarítmico bilaterales estratificadas por puntuación de estado de comportamiento ECOG, número de regímenes de quimioterapia previos, platino en quimioterapia previa y eficacia óptima de la quimioterapia previa.
Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de supervivencia global de los pacientes del grupo de tratamiento.
Nota: HR utiliza la puntuación del estado conductual ECOG, el número de regímenes de quimioterapia previos, el contenido de platino de la quimioterapia previa y la mejor eficacia de la quimioterapia previa como covariables, y se calcula mediante el análisis del modelo de regresión COX. El valor de p se derivó de una prueba de rango logarítmico bilateral estratificada por la puntuación del estado de comportamiento ECOG, el número de regímenes de quimioterapia previos, el contenido de platino de la quimioterapia previa y la mejor eficacia de la quimioterapia previa.
Se estudiaron una serie de subgrupos de pacientes mediante análisis univariados exploratorios. La Figura 2 muestra los resultados del análisis. Los tiempos de supervivencia con el tratamiento con erlotinib fueron similares en la mayoría de los subgrupos de pacientes. Sin embargo, el efecto fue más pronunciado en dos subgrupos: pacientes con tumores EGFR positivos (HR=0,68) y no fumadores (HR=0,42). Estos grupos se analizan más adelante.
Figura 2: Hazard ratios relativos para la supervivencia de los pacientes en cada subgrupo según las características previas al tratamiento (erlotinib placebo)
Nota: Se muestra el HR univariado de mortalidad, intervalo de confianza de 95 (IC ) para HR y tamaño de muestra (N) para pacientes en comparación con aquellos que toman erlotinib. La marca vertical en la línea horizontal representa FC y la longitud de la línea horizontal representa 95CI. El lado izquierdo de la línea vertical marcada verticalmente representa una FC inferior a 1,00, lo que significa que el grupo de erlotinib sobrevivió más tiempo que el grupo de placebo.
La relación entre la eficacia de erlotinib en monoterapia en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas y la expresión de la proteína EGFR (determinada por inmunohistoquímica)
La relación entre la expresión de EGFR y la eficacia terapéutica efecto El análisis fue limitado porque sólo 326 pacientes (45) tenían expresión de EGFR. Se midió la expresión de EGFR en muestras de tejido de pacientes antes de la prueba. Sin embargo, el tiempo de supervivencia y la eficacia de la monoterapia con erlotinib en pacientes con expresión de EGFR fueron casi idénticos a los de toda la población experimental, lo que sugiere que la población que realiza la prueba de EGFR es una muestra representativa. La expresión positiva de EGFR se define como la tinción de EGFR en al menos 10 células y el valor positivo específico en las instrucciones del kit EGFR pharmDxTM es 1. El kit PharmDx para cáncer de pulmón de células no pequeñas no ha sido validado.
La monoterapia con erlotinib puede prolongar la supervivencia de los pacientes en el subgrupo positivo para EGFR (N = 185, HR = 0,68, IC 95 = 0,49 ~ 0,94) (Figura 3) y prolongar la supervivencia de los pacientes con enfermedad indeterminada. Subgrupos de EGFR. El tiempo de supervivencia de los pacientes del grupo (N = 405, HR = 0,77, IC 95 = 0,664). Sin embargo, los intervalos de confianza de los subgrupos EGFR positivo, negativo e indeterminado son amplios y se superponen entre sí, por lo que no se puede descartar que erlotinib también pueda prolongar el tiempo de supervivencia de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas EGFR negativo.
El estado del EGFR también puede predecir el beneficio de supervivencia de erlotinib en un subgrupo de pacientes no fumadores. Erlotinib tuvo un efecto más significativo en la prolongación de la supervivencia de pacientes EGFR positivos y no fumadores (N=41, HR=0,28, IC 95 = 0,13 ~ 0,61). Hay muy pocos pacientes no fumadores con EGFR negativo para sacar conclusiones.
La tasa de respuesta de todos los subgrupos de EGFR fue de 11,3 en el grupo de EGFR positivo, de 9,5 en el grupo de EGFR indeterminado y de 3,8 en el grupo de EGFR negativo.
La supervivencia libre de progresión de los pacientes en el subgrupo de EGFR positivo se prolongó (HR = 0,49, IC 95 = 0,35 ~ 0,68), y la supervivencia libre de progresión de los pacientes en el subgrupo de EGFR indeterminado también se prolongó (HR = 0,60, 95 IC = 0,47 ~ 0,75). La supervivencia libre de progresión de los pacientes en el subgrupo EGFR negativo es incierta (HR = 0,80, IC 95)
Figura 3:3: Tasa de supervivencia de los pacientes EGFR positivos
Figura 4:4: Tasa de supervivencia de pacientes con EGFR negativo
Figura 5: Tasa de supervivencia de pacientes con EGFR indeterminado.
Erlotinib combinado con quimioterapia en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas
Dos ensayos multicéntricos, aleatorizados y controlados con placebo incluyeron a más de 1.000 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico cáncer. Los resultados mostraron que no hubo beneficio clínico del uso concomitante de quimioterapia que contiene platino (carboplatino, paclitaxel, erlotinib, n = 526, gemcitabina, cisplatino, erlotinib, N = 580) y erlotinib.