Múltiples grupos de documentos de alta puntuación 14 - ¿Proteómica cuantitativa del cáncer de mama y las perspectivas de la proteómica?
Unidad editorial: Instituto Karolinska, Suecia, etc.
A nivel molecular, el cáncer de mama se puede dividir en cinco subtipos (tipo basal, luminol A, luminol B, HER2, tipo normal) en función de los perfiles de expresión del transcriptoma. Basándose en las características moleculares de cada subtipo, investigaciones anteriores establecieron un conjunto de clasificadores de 50 genes, a saber, PAM50. El desarrollo paralelo de la tecnología de cuantificación de proteínas de paso alto ha llevado al rápido desarrollo de la investigación de las características moleculares de las proteínas basada en tumores de mama. En un estudio publicado en Nature Communications 2065 438+abril de 2009, se examinaron 45 muestras de tumores de 5 subtipos de cáncer de mama a través del genoma, transcriptoma y proteoma, y el cáncer de mama se estudió sobre la base de la clasificación molecular del cáncer. El análisis estratificado revela nuevos candidatos a biomarcadores inmunohistoquímicos que pueden estratificar e informar de manera más confiable las opciones de tratamiento en pacientes difíciles de clasificar.
Durante las últimas décadas, la caracterización molecular ha transformado por completo la investigación y el tratamiento del cáncer de mama. Este artículo presenta el primer análisis proteómico imparcial que resume los subtipos de cáncer de mama. Los tumores basaloides y los tumores B intraluminales con mal pronóstico se subdividen según la infiltración de componentes inmunes, lo que sugiere que la clasificación actual está incompleta. La red basada en proteómica distingue los módulos de proteínas funcionales del panel de tumores de mama, * * * La expresión de EGFR y MET en regiones in situ similares a tumores normales marca el carcinoma ductal, lo que proporciona una representación más precisa de esta clasificación de subtipo mal definida. Los genes contenidos en el panel de ARNm de pronóstico tenían correlaciones de ARNm significativamente más altas que el promedio, suprimiendo los cambios en el número de copias de genes a nivel de proteína, enfatizando el valor de la cuantificación proteómica en el pronóstico y la clasificación fenotípica. Además, se identificaron productos proteicos ubicados en regiones genómicas no codificantes y se destacó una nueva clase de objetivos potenciales de inmunoterapia específicos de tumores.
Los tumores del subtipo basal se pueden subdividir según los componentes inmunes.
Los tumores proliferativos tienen una preferencia por la glucólisis.
La variación en el número de copias afecta la expresión de proteínas. El efecto; puede atenuarse mediante mecanismos reguladores a nivel proteico, como el mecanismo de degradación del proteasoma de ubiquitina;
La expresión de MET-EGFR*** puede usarse como biomarcador para tumores de subtipo normal de carcinoma ductal in situ ;
p>
Los productos proteicos de genes mutados desconocidos y regiones no codificantes son causados por la inestabilidad del genoma tumoral. Estos nuevos productos proteicos pueden usarse como objetivos específicos de tumores para la inmunoterapia.
Los autores detectaron 45* tumores (cada subtipo) de 5 subtipos de cáncer de mama (de tipo basal, luminol A, luminol B, HER2, de tipo normal) mediante proteoma basado en espectrometría de masas tipo 9). Se identificaron 65.438+03.997 productos proteicos de 65.438+02.645 genes, de los cuales 9.995. Al analizar la expresión de las proteínas marcadoras del cáncer de mama, los resultados fueron básicamente consistentes con las características de cada subtipo de PAM50, lo que demuestra la solidez de los métodos cualitativos y cuantitativos de las proteínas.
La agrupación jerárquica no supervisada del perfil proteico estratificó los tumores en gran medida, con la excepción de los subtipos Luminal B y HER2, que eran básicamente consistentes con el subtipo PAM50, lo que indica fenotipos moleculares similares. El análisis de enriquecimiento de ontología genética mostró que las proteínas de los marcadores luminales, los marcadores de tipo basal o los miembros de HER2 están ubicados en las mitocondrias o el aparato de Golgi y están estrechamente relacionados con la proliferación, la transcripción, el tejido adiposo, los eritrocitos, la respuesta inmune o la matriz extracelular, y están relacionados con los miembros. de cada subgrupo Integrar.
Se obtuvieron seis grupos de tumores centrales (CoTC) mediante agrupación consensuada de muestras con 1.334 perfiles de expresión de proteínas altamente variantes. Las diferencias entre el grupo CoTC (CoTC1 y 2) que consta de tumores de tipo basal clasificados como PAM50 fueron la expresión diferencial de marcadores inmunes, objetivos E2F y MYC, y proteínas relacionadas con puntos de control G2M. Los grupos CoTC luminal y dominado por HER2 (3, 4 y 6) se estratificaron mediante enriquecimiento diferencial que involucra proteínas relacionadas con la respuesta al estrógeno, objetivos E2F, proteínas de punto de control G2M y objetivos MYC. Se observaron tumores con un enriquecimiento inmunológico similar al de los grupos CoTC2 y CoTC4 en toda la cohorte, y los interferones y las proteínas sensibles a los estrógenos relacionadas con la proliferación representaron las mayores proporciones de variación basada en proteomas entre los grupos de tumores.
Los tumores con firmas glucolíticas prominentes son miembros de CoTC6, y los aumentos en MKI67, un marcador de proliferación, en estos tumores son consistentes con el efecto Warburg. Estos datos sugieren que la superposición con clasificaciones basadas en medidas independientes de la función celular es una señal de valor agregado basado en análisis proteómicos.
Para analizar más a fondo las características moleculares de cada isoforma, los investigadores construyeron una red de proteínas basada en la correlación entre proteínas altamente variantes y anotaron las funciones GO correspondientes. Las proteínas que interactúan conocidas tienen más correlaciones de abundancia, siendo las correlaciones a nivel de proteína más pronunciadas que a nivel de transcripción, como la condensina I, MCM, GINS, la condensina II, la adhesina I mitótica 14s y el complejo ADN polimerasa alfa. Asimismo, la correlación parece representar un indicador de sinergia, y las proteínas componentes de procesos biológicos similares también están altamente correlacionadas. En comparación con los tumores CoTC1 (tumores de tipo básico PAM 50), el enriquecimiento de proteínas relacionadas con la respuesta inmune, incluido el MHC, aumentó significativamente en CoTC2, lo que puede afectar su consumo de proteínas relacionadas con la proliferación y sugiere que los tumores de tipo básico PAM 50 pueden Es una clasificación incompleta. Los tumores Cot C3 (lúmina) y CoTC4 (un subconjunto de la luz B) expresan en gran medida proteínas luminales, pero se caracterizan por ser pequeños centinelas de la red de respuesta inmune y los miembros de la cot C4 tienen funciones adicionales en las respuestas al interferón alfa. Los tumores CoTC5 (principalmente tumores de tipo normal) se caracterizan por un aumento del grupo 1 de matriz extracelular (ECM1) y una alta abundancia de proteínas plasmáticas.
Teniendo en cuenta que los tratamientos contra el cáncer de un solo objetivo pueden conducir fácilmente a la resistencia a los medicamentos en las células tumorales, las proteínas que inhiben las vías en tándem o paralelas son un enfoque terapéutico prometedor. Luego, los autores examinaron objetivos farmacológicos conocidos asociados con la expresión y esperaban revelar sus efectos sinérgicos. La abundancia de proteínas de ESR1, PGR, AR y bcl-2 está altamente correlacionada, lo que sugiere que pueden actuar sinérgicamente y hacer que los tumores sean susceptibles a los inhibidores terapéuticos existentes de los receptores de estrógeno, progesterona y andrógenos y sensibles al antagonista de bcl-2 inductor de apoptosis. MET está altamente correlacionado con la abundancia de proteínas de EGFR, y su expresión puede ser un marcador de tumores de tipo basal y normal. La co-elevación de EGFR y hormona paratiroidea parece estar restringida a tumores en la región CDIS. Las imágenes de alta resolución de estas regiones en ambos tumores sugieren que la localización de EGFR MET puede favorecer su supervivencia in situ. La identificación de marcadores histopatológicos es un paso importante para garantizar la clasificación correcta de los pacientes en opciones de tratamiento. Al mismo tiempo, revela la contrarregulación de EGFR y MET en regiones invasivas y CDIS, lo que proporciona una base para el tratamiento y el desarrollo de esta clase de enfermedad poco estudiada.
Es bien sabido que los cambios en el número de copias de genes (CNA) en el cáncer de mama están relacionados con la expresión de sus correspondientes transcritos (es decir, relacionados con cis). Los autores discuten si los CNA pueden explicar las diferencias entre los proteomas de la cohorte. En general, la expresión de proteínas y ARNm aumenta con el aumento del número de copias del gen, pero el efecto del CNA sobre las proteínas es generalmente menor que el del ARNm. La atenuación de la CNA puede explicarse por mecanismos reguladores a nivel proteico. Los genes se dividieron en grupos de baja atenuación y grupos de alta atenuación según el modelo de mezcla gaussiana de abundancia de proteínas y correlación con la expresión de ARNm de CNA. Se estudió la relación entre el efecto de atenuación y la vía de degradación de la proteína ubiquitina-proteosoma, lo que indica que la abundancia de histonas altamente atenuadas está más regulada. La pérdida de seis genomas, incluida la pérdida de CCNB1, se asoció con mayores niveles de ARNm y proteínas, lo que sugiere que se pueden implementar mecanismos compensatorios. Entre las proteínas cuantificadas, el 83% se superpuso con genomas con números de copias significativos, que se correlacionan estrechamente con la transcripción o la abundancia de proteínas. Esta consistencia sugiere que un tamaño de cohorte adecuado para estudios proteómicos cuantitativos manejables y de alta calidad tiene suficiente capacidad estadística y que los hallazgos de cohortes más grandes pueden reproducirse.
La traducción retorcida de genomas oncogénicos produce proteínas específicas de tumores cuya inmunorreactividad las convierte en antígenos candidatos ideales para la inmunoterapia dirigida. A través de una identificación proteómica en profundidad, los autores identificaron 388 nuevos péptidos, de los cuales se predijo que 116 péptidos se unirían al MHC pero no se identificaron en tejidos normales. Lnc-AKAP14-1:3 y lnc-CXorf36-3:1 son objetivos inmunes candidatos específicos del paciente, correspondientes a regiones no codificantes. Sus productos proteicos están elevados en uno y dos tumores respectivamente, y su presencia ha obtenido múltiples péptidos de localización. . apoyo.
Esto demuestra que algunos péptidos nuevos se expresan altamente en tumores individuales y también ilustra que algunos péptidos se expresan altamente en tejidos tumorales. Por tanto, la identificación de dianas antigénicas en el proteoma puede simplificar el desarrollo de inmunoterapias, ya que el sistema inmunológico se activa mediante fragmentos de proteínas que se muestran en el MHC. Estas evaluaciones altamente confiables demuestran que el análisis proteómico de perfiles de proteínas de alta calidad desempeñará un papel importante en el avance de la medicina personalizada.
Este estudio es el primero que clasifica los subtipos de tumores de mama basándose en un análisis imparcial de los perfiles del proteoma. La correlación significativa de los miembros cuantitativos de proteínas demuestra la confiabilidad del análisis cuantitativo de proteínas y, mediante análisis adicionales de proteómica y mediciones de sistemas paralelos, podemos obtener más conocimientos en el campo del cáncer de mama. Estos conocimientos incluyen determinar la segregación inequívoca de tumores de tipo basal en función de la composición inmune, inferir el control regulatorio de genes marcadores de cáncer característicos mediante la fosforilación de grupos específicos de proteínas reguladoras, revelar la preferencia glucolítica de subtipos de tumores proliferativos e identificar posibles cambios en el número de copias. se atenúan mediante mecanismos reguladores a nivel proteico, como la ubiquitinación y la posterior degradación en el proteosoma. Además, la expresión de MET-EGFR*** también se ha identificado como biomarcador para validar subtipos tumorales. La estratificación de pacientes basada en datos proteómicos de alta calidad está marcada por la concordancia con múltiples niveles de sistemas e inmunohistoquímica, lo que enfatiza la utilidad de varios métodos para traducir los hallazgos a nivel de sistemas en estrategias de tratamiento efectivas.