¿Cuáles son las similitudes y diferencias en las estructuras químicas de los agonistas y antagonistas sintéticos del receptor M?

1. Alcaloides: El fármaco representativo es la morfina. El opio es la pulpa del fruto inmaduro de la planta de amapola, que contiene al menos 25 alcaloides, con un contenido máximo de morfina de alrededor del 20%. La heroína y la naloxona se obtienen mediante la transformación estructural de la morfina.

2. Sintéticos: petidina (petidina), metadona.

3. Semisíntesis artificial: el contenido de tebaína en el opio es del 0,15% al ​​0,8%, que es un subproducto de la producción de morfina. Se pueden sintetizar muchos derivados importantes de la morfina a partir de la tebaína, los más importantes de los cuales son la etorfina, la dihidroetorfina y la diprenorfina. Etorfina, buprenorfina

4. Péptidos endógenos: En 1973, se descubrieron receptores de morfina en el cerebro de animales en tres laboratorios de Suecia y Estados Unidos. La morfina es simplemente una sustancia xenobiótica. ¿Por qué los animales tienen receptores de morfina? Por lo tanto, se especuló que podrían existir sustancias analgésicas endógenas en humanos y animales, y la búsqueda de sustancias endógenas similares a la morfina desencadenó un clímax. Se descubrieron sucesivamente encefalina (1975), b-endorfina (1976) y dinorfina (1979). . Estos tres tipos de péptidos opioides endógenos tienen la misma estructura, es decir, los cuatro residuos de aminoácidos en el extremo N son Tyr-Gly-Gly-Phe. 1997 Zadina et al. descubrieron la endomorfina, un tetrapéptido cuya estructura primaria es I. Tyr-pro-Trp-phe-nh2ii. Su *misma* característica es que el primer residuo de Tyr no se puede sustituir, de lo contrario se perderá. La encefalina tiene una fuerte selectividad por los receptores D, la dinorfina tiene una fuerte selectividad por los receptores K y la endomorfina tiene una alta selectividad por los receptores M. Son ligandos endógenos de los receptores de morfina correspondientes (Tabla 1).

Tabla 1 Principales receptores de opioides y sus correspondientes agonistas y antagonistas altamente selectivos:

Tipos de receptores

Estimulantes

Adversario

μ

Endomorfina

Prueba de función beta

Hidroximetilfentanilo

κ

dinorfina

norbornimina

δ

encefalina

Nate Lindol

El agonista de los receptores μ, kappa y delta de amplio espectro es etorfina y el antagonista es diproterenol.

En segundo lugar, los receptores opioides

Se descubrió que los opioides tienen especificidad estructural tridimensional, alta eficiencia y estricta selectividad estructural de los efectos de las drogas, así como la existencia de antagonistas específicos. Son condiciones necesarias para actuar sobre los receptores, por lo que se especula que puede haber receptores de opioides en el organismo. Pert y 1973; Snyder, Simon y Terenius respectivamente informaron de la confirmación exitosa de la existencia de receptores opioides en el cerebro mediante análisis de receptores radiactivos. Después de 20 años de investigación continua, el receptor opioide delta finalmente se clonó en 1992, y los receptores kappa y mu se clonaron en 1993.

Actualmente se proponen cinco tipos de receptores opioides: μ, κ, δ, σ y ε, y hay tres reconocidos. El receptor μ (398 aminoácidos), el receptor kappa (380 aminoácidos) y el receptor delta (372 aminoácidos) son todos miembros de la familia de receptores relacionados con la proteína G.

Los componentes básicos de la familia de receptores acoplados a proteína G son: receptores, proteínas G y efectores. Actualmente se sabe que está acoplado a proteínas G.

Existen más de 150 tipos de receptores * * *, y los receptores de opioides son uno de ellos. Tiene siete regiones transmembrana, que están bastante conservadas y casi idénticas entre receptores similares. Las regiones transmembrana y los segmentos de la membrana interna de los tres receptores opioides son homólogos entre un 65% y un 70%, pero los aminoácidos en el segmento de la membrana externa y * cerca de los extremos N y C son diferentes. El primer y tercer bucle extracelular de los receptores μ, el segundo bucle extracelular de κ y la punta del cuarto segmento transmembrana, y el tercer bucle extracelular de δ pueden unirse al agonista correspondiente.

Los efectores acoplados a proteínas G se dividen principalmente en tres categorías: AC-cAMP, PLC-IP3/DAG y canales iónicos (Ca2+ y K+). Estos efectores controlan muchos índices celulares como el potencial de membrana, los niveles de Ca+ intracelular y muchas actividades de proteína quinasa.

Los receptores de opioides están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso (periférico y central), en los tejidos y células periféricos. Varios tipos de receptores se encuentran distribuidos de manera desigual en el cuerpo, con diferencias entre especies.

Sistema nervioso central: cuerpo estriado, amígdala, núcleo accumbens, tálamo, sustancia gris periacueductal (núcleo intermedular, sustancia negra, colículos superiores e inferiores) y núcleo del tracto solitario. (hipodensidad en la sustancia blanca y el cerebelo)

La distribución de los receptores mu en el cerebro es paralela a las vías de integración sensoriomotora y del dolor. (No detectado en cerebelo, corazón y pulmón)

La distribución de los receptores κ en el cerebro está relacionada con la regulación del equilibrio hídrico, la actividad alimentaria, el dolor y las funciones neuroendocrinas.

La distribución de los receptores delta en el cerebro está relacionada con la integración motora, el olfato y las funciones de reconocimiento. Los niveles de expresión en el cerebro son bajos.

Nervios periféricos: área glial de Rosch y plexo mientérico íleon.

Células tisulares: los receptores μ son dominantes en el íleon de cobayas, κ son dominantes en los conductos deferentes de conejos y δ son dominantes en los conductos deferentes de ratones.

El tipo de receptor opioide se puede determinar midiendo el valor de pA2 de la naloxona.

La principal función fisiológica de la unión del ligando a los receptores opioides es (1). Analgesia: La betaendorfina tiene el efecto analgésico más fuerte. (2) Regulación de la actividad cardiovascular: los receptores opioides relacionados con la presión arterial son principalmente de tipo δ, y los receptores opioides de tipo μ y κ reducen principalmente el tono simpático cardiovascular y la presión arterial a través del sistema nervioso central. (3) Regular la respiración: los opioides pueden inhibir la respiración, principalmente debido a la reducción de la sensibilidad de algunas neuronas en el tronco del encéfalo al dióxido de carbono. Las encefalinas tienen efectos igualmente fuertes sobre los quimiorreceptores centrales y periféricos. Los péptidos endopioides no tienen ningún efecto obvio sobre la respiración en circunstancias normales, pero cuando se liberan en grandes cantidades bajo estrés, pueden inhibir gravemente la respiración. (4) Regulación de la secreción de hormonas pituitarias: (5) Regulación central de la actividad digestiva: (6) Regulación de la función inmune: (7) Regulación de la función motora: afecta el movimiento al inhibir la actividad de las neuronas de dopamina. (8) Regulación de la temperatura corporal: (9) Regulación del sueño y la vigilia:

Tercero, imágenes de receptores opioides

En los últimos años, las imágenes con radionúclidos se han utilizado para mostrar los receptores opioides cerebrales. La investigación sobre el cuerpo avanza rápidamente. Se utilizan principalmente receptores visualizables (tales como 11C-diproterenol), vectores de visualización (tales como 11C-RTI-55), enzimas de visualización (tales como el inhibidor de la enzima MAO-B 11C-Depenyl) y visualización.

En general, las ventajas significativas del PET son que está etiquetado con 11C y 15O, no cambia las características del trazador en sí, tiene alta sensibilidad y puede mostrar cambios dinámicos mediante una rápida adquisición de múltiples fotogramas. . La SPECT con ligandos marcados con 123I es barata y fácil de obtener, tiene una vida media larga y puede recopilar imágenes durante mucho tiempo después de la inyección para observar la relación objetivo/sustancia durante el período de equilibrio.

Durante mucho tiempo, el principal factor que restringe el desarrollo de imágenes de opioides y otros receptores es la síntesis de trazadores, que incluye principalmente los siguientes factores:

1. Síntesis: alta selectividad y afinidad, la relación entre unión específica y unión no específica es de al menos 2:1 y una estructura química capaz de conectar radionucleidos.

2. Medicamentos etiquetados: la relación señal-ruido del cerebro humano es buena y el rendimiento durante la síntesis es suficiente.

3. Otros factores limitantes incluyen la rápida síntesis de agentes de imágenes PET, la permeabilidad hematoencefálica y la pérdida al atravesar la barrera hematoencefálica.

4. El agente de formación de imágenes debe ser moderadamente liposoluble, porque sólo así se puede mejorar la permeabilidad hematoencefálica (se requiere una mayor liposolubilidad) y se puede lograr una unión no específica de los lípidos en el cerebro. reducirse (requiere menor solubilidad en grasas).

5. El agente de imagen ideal debe ser un antagonista, porque en general, en el cuerpo, los antagonistas se disocian de los receptores más lentamente que los agonistas, por lo que durante el proceso de investigación, la unión específica El tiempo de retención de algunas partes es de largo, mientras que la parte de unión no específica disminuye gradualmente, aumentando así la proporción de unión específica a unión no específica. Además, para los agentes de formación de imágenes de receptores opioides, los agonistas a menudo producen efectos secundarios en concentraciones bajas, como la 11c-carbonanilida; Los ligandos actualmente utilizados principalmente para PET y SPECT se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2 Agentes actuales de obtención de imágenes de receptores de opioides

Agente de obtención de imágenes de PET tipo receptor de opioides

μ[11C]carfentanilo

δ[11C] metil-naltrilindol (123I naltrilindol)

μ y κ[18f]ciclofoxi (123I ciclofoxi)

μ, κ y δ [11c]diprenorfina (123diprenorfina)

([11C]buprenorfina)

Los que están entre paréntesis todavía están en etapa de experimentos con animales y aún no se han utilizado en humanos.

[11C]La capentanida es el primer agente de obtención de imágenes utilizado para obtener imágenes de los receptores opioides humanos.

Es un fármaco de fentanilo y un agonista selectivo del receptor mu. Este agente de formación de imágenes es una excepción a la regla general de los agentes de formación de imágenes de receptores opioides PET/SPECT con antagonistas ideales. Su efecto estimulante es fuerte, aproximadamente 654,38+00000 veces mayor que el de la morfina. Por tanto, la dosis total utilizada (incluyendo etiqueta y prueba de frío) debe ser inferior a 0,654,38+0 μg/kg para evitar efectos secundarios, siendo los principales efectos secundarios depresión respiratoria y disfonía. Después de la administración intravenosa, el tejido cerebral lo absorbe rápidamente. La proporción de unión específica y no específica en el cerebro alcanza un equilibrio entre 30 y 40 minutos después de la inyección.

[11C] La diprenorfina es un antagonista y tiene propiedades agonistas leves tras su administración. Su estructura es similar a la naloxona y su afinidad por μ, κ y δ es básicamente la misma, lo que muestra la distribución de los receptores opioides μ, κ y δ en el cerebro. Después de la administración intravenosa, el cerebro lo absorbe rápidamente, pero a diferencia del [11C]cavetanib, la proporción de unión específica a no específica no se estabiliza en el cerebro por razones desconocidas.

Otros agentes de obtención de imágenes de receptores opioides han demostrado ser inadecuados para la obtención de imágenes y algunos solo se utilizan en estudios iniciales en humanos o animales. Por ejemplo, la petidina [11C], que se utilizó en la investigación con monos rhesus, fue abandonada debido a su baja proporción de unión específica a no específica. La morfina, la diacetilmorfina y la codeína también tienen el mismo problema. Además, se ha demostrado que algunos medicamentos están disponibles, como el [18F]ciclofoxi, que es estructuralmente similar a la naltrexona y es un antagonista de los receptores opioides μ y kappa y se ha aplicado en humanos, incluidos estudios de distribución de receptores y epilepsia. Al mismo tiempo, el antagonista selectivo del receptor delta [11C]naltrindol también se ha utilizado en estudios con voluntarios y pacientes con epilepsia del lóbulo temporal. El naltrindol marcado con yodo se ha utilizado con éxito en estudios de imágenes en animales. La buprenorfina es un antagonista de los receptores kappa que excita parcialmente los receptores mu. Se estudió en babuinos después de marcarlos con 11C, pero fracasó cuando se marcaron con 18F. Se han llevado a cabo experimentos con diprenorfina marcada con yodo en ratones y se han completado estudios preliminares.

Aplicaciones actuales de las imágenes del receptor de opioides en la investigación en humanos:

1 Voluntarios comunes:

(1) Subtipo de receptor de opioides μ, Imágenes de κ y δ (. utilizando [11c]caventanida, [11C]diprenorfina,

[18F]ciclofoxi).

(2) Análisis de competitividad de las relaciones de unión dosis-receptor del ligando.

2. Investigación sobre adicciones:

(1) La relación entre el aumento de la unión específica de la amígdala, el giro cingulado anterior y la corteza frontotemporal y las puntuaciones de la curva en adictos a la cocaína.

(2) La unión específica entre los dependientes del alcohol y las personas normales aumenta después de beber.

(3) Durante el estudio de los adictos a la cocaína, se descubrió que el sistema de opiáceos en otros adictos (como el alcohol, la nicotina y los estimulantes) también necesita ser examinado.

3. Investigación sobre epilepsia:

(1) Investigación sobre epilepsia de la mirada

(2) Investigación sobre crisis parciales.

4. Investigación del dolor:

(1) Investigación sobre el dolor central y el dolor periférico;

(2) Investigación sobre el dolor de la artritis reumatoide crónica.

(3) La relación entre analgésicos y receptores opioides

5.Otros:

Identificación de tres enfermedades de discinesia tónica: enfermedad de Parkinson, degeneración severa, Still- Síndrome de Richardson-Olszewski.

Las imágenes con radionucleidos son un método auxiliar importante que puede examinar la función del sistema opioide en adictos y proporcionar datos farmacocinéticos y farmacodinámicos que reflejan la sensibilidad del receptor para guiar el tratamiento y la observación de la eficacia. Las pruebas funcionales de tolerancia a los opiáceos incluyen una evaluación subjetiva (como el valor de discernibilidad visual, el valor de la curva) y una evaluación objetiva (como la prueba de competencia con fentanilo e hidromorfona, que puede provocar cambios en el tamaño de la pupila y en los sistemas respiratorio y cardiovascular). Al analizar los resultados de las pruebas, también se debe prestar atención a la unión a receptores, incluidas las drogas de abuso, y a la sustitución durante el tratamiento.

Las imágenes con radionucleidos son la única forma de estudiar fármacos neurológicos en condiciones humanas normales. Las imágenes no específicas de los receptores opioides y las imágenes específicas de los receptores mu tienen una historia de más de diez años. El estudio del sistema opioide es importante para la mayoría de las investigaciones sobre adicciones y para la selección de opciones de tratamiento óptimas para pacientes con dependencia de opioides. Las imágenes pueden facilitar el desarrollo de medidas de eficacia de los medicamentos, proporcionando datos importantes para comprender los mecanismos de tolerancia, adicción y mejorar la eficacia.

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