Precauciones para las tabletas de pioglitazona y metformina

La pioglitazona solo tiene un efecto hipoglucemiante en presencia de insulina, por lo que este producto no es adecuado para el tratamiento de pacientes con diabetes o cetoacidosis diabética.

Hipoglucemia: Los pacientes que reciben pioglitazona en combinación con insulina u otros agentes antidiabéticos orales pueden tener riesgo de hipoglucemia, por lo que es necesario reducir la dosis de la combinación.

Corazón: En un ensayo clínico controlado con placebo en EE. UU., se comparó pioglitazona con placebo cuando se usó sola o en combinación con una sulfonilurea o metformina, excepto en pacientes con enfermedad cardíaca de clase III y IV de la NYHA. ningún aumento en la incidencia de efectos secundarios cardíacos graves asociados con la expansión de volumen. Algunos pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca pueden desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva cuando se combina pioglitazona con insulina. En estudios clínicos previamente aprobados de pioglitazona, no se observaron pacientes con enfermedad cardíaca Clase III y IV de la NYHA, y no hubo explicación de cómo se debe usar pioglitazona en estos pacientes.

Durante el periodo de vigilancia del nuevo fármaco pioglitazona, se notificaron casos de insuficiencia cardíaca congestiva (independientemente de si el paciente sabía que tenía antecedentes de enfermedad cardíaca).

Edema: en todos los estudios clínicos de pioglitazona en los EE. UU., el edema se produjo con mayor frecuencia y de manera relacionada con la dosis en comparación con el placebo. Durante la vigilancia de la comercialización de nuevos medicamentos se ha informado de edema leve o moderado. Las tiazolidinedionas, incluida la pioglitazona, pueden provocar retención de líquidos, lo que puede empeorar o provocar insuficiencia cardíaca congestiva. Los pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca deben utilizar este producto con precaución. Los pacientes deben ser monitoreados estrechamente para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca.

Aumento de peso: se ha observado aumento de peso cuando se usa pioglitazona sola o en combinación con otros agentes antidiabéticos, y está relacionado con la dosis. El mecanismo del aumento de peso no está claro, pero puede estar relacionado con el edema y la acumulación de grasa.

Ovulación: La toma de pioglitazona, al igual que otras tiazolidinedionas, puede provocar que se produzca nuevamente la ovulación en mujeres premenopáusicas que no ovularon. Por lo tanto, se debe recomendar a las mujeres premenopáusicas que utilicen medidas anticonceptivas adecuadas mientras toman este producto. Los posibles efectos no han sido investigados en estudios clínicos, por lo que se desconoce la frecuencia de aparición.

Hematología: En estudios clínicos de pioglitazona, los pacientes tratados con pioglitazona tuvieron una disminución promedio de la hemoglobina del 2% al 4%. Estos cambios ocurren principalmente durante las primeras 4 a 12 semanas de tratamiento y permanecen relativamente constantes a partir de entonces. Estos cambios pueden estar relacionados con un aumento del volumen sanguíneo y tienen poco que ver con enfermedades sanguíneas clínicas. Este producto puede causar una disminución de la hemoglobina y el hematocrito.

Efectos sobre el hígado: Más de 4.500 sujetos han sido tratados con pioglitazona en estudios clínicos en todo el mundo, y más de 4.700 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con pioglitazona en estudios clínicos en los Estados Unidos. En los estudios clínicos, no hubo evidencia de que el fármaco causara hepatotoxicidad o aumentara los niveles de ALT.

En estudios clínicos realizados en Estados Unidos, entre 65.438+0,526 pacientes que tomaban pioglitazona, 4 (0,26%) y 2 (0,25%) que tomaban placebo tenían valores de ALT ≥ normal 3 veces el valor límite superior. . El aumento de ALT en pacientes que toman pioglitazona es reversible y no está necesariamente relacionado con el tratamiento con pioglitazona.

Durante la vigilancia del mercado de pioglitazona, se han notificado hepatitis y elevaciones o aumentos de las enzimas hepáticas hasta 3 veces el límite superior normal, y muy raramente se ha informado de insuficiencia hepática mortal o no mortal, aunque no se ha identificado la causa. sido identificado.

Aunque los resultados de estudios clínicos a gran escala y a largo plazo y los datos de seguridad de la vigilancia de la comercialización de nuevos medicamentos no han confirmado la hepatotoxicidad de la pioglitazona, se recomienda que los pacientes que usan este producto se sometan a un control de las enzimas hepáticas durante tratamiento.

Los niveles séricos de ALT (alanina aminotransferasa) deben medirse en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con este producto y deben controlarse periódicamente a partir de entonces. Si se presentan síntomas de daño hepático, como náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia, orina oscura, etc., el paciente debe someterse a una prueba de función hepática y emitir un juicio clínico sobre si debe continuar usando este producto basándose en mediciones de laboratorio. . Si se produce ictericia, se debe suspender el tratamiento farmacológico.

Este producto no es adecuado para el tratamiento inicial en pacientes con enfermedad hepática activa o valores de ALT superiores a 2,5 veces el límite superior normal. Los pacientes que desarrollan elevaciones leves de las enzimas hepáticas (valor ALT 65438 + 0 a 2,5 veces el límite superior normal) durante el tratamiento inicial o continuo con este producto deben ser evaluados para determinar la causa de la elevación de las enzimas hepáticas. Los pacientes con congestión leve de las enzimas hepáticas deben tener precaución al iniciar y continuar el uso de este producto y se les debe realizar un seguimiento adecuado, incluido un control frecuente de los niveles de ALT.

Si las aminotransferasas séricas aumentan nuevamente (valor de ALT >2,5 veces el límite superior normal), se debe controlar la función hepática con más frecuencia hasta que el valor de ALT vuelva a la normalidad o vuelva a los niveles previos al tratamiento. Si el valor de ALT excede 3 veces el límite superior normal, se deben repetir las pruebas de función hepática. Si el valor de ALT permanece más de 3 veces el límite superior normal o se produce ictericia, se debe suspender el tratamiento con este producto.

Edema de mercado: Durante la vigilancia del mercado, ha habido informes de edema en parches en pacientes con diabetes que toman pioglitazona u otras tiazolidinedionas. Algunos pacientes experimentan visión borrosa o sensibilidad visual reducida, pero a otros se les diagnostica durante exámenes oculares de rutina. Algunos pacientes desarrollan edema periférico cuando se les diagnostica edema puntiforme. Algunos pacientes mejoraron su edema puntiforme después de suspender las tiazolidinedionas. Se desconoce si existe una relación causal entre pioglitazona y edema macular. Las personas con diabetes deben someterse a exámenes oculares periódicos de acuerdo con los estándares de atención de la Asociación Estadounidense de Diabetes. Además, cualquier paciente diabético que desarrolle síntomas visuales debe buscar ayuda inmediata de un oftalmólogo, independientemente de si el paciente está tomando medicamentos o se somete a otros exámenes físicos.

Fracturas: un ensayo aleatorizado en el que participaron pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que tenían una duración promedio de la enfermedad de 9,5 años (prospectivamente) mostró una mayor incidencia de fracturas en mujeres que tomaban pioglitazona. Durante el estudio de seguimiento promedio de 34,5 meses, la incidencia de fracturas en pacientes mujeres que tomaban pioglitazona y placebo fue de 5,65438 ± 0% (44/870) y 2,5% (23/905), respectivamente. Esta diferencia se registró después del primer año de tratamiento y permaneció registrada durante todo el estudio. Es de destacar que la mayoría de las fracturas en pacientes femeninas fueron fracturas no vertebrales, incluidas fracturas distales de las extremidades inferiores y superiores. No hubo aumento en la incidencia de fracturas en pacientes masculinos que tomaron pioglitazona y placebo, que fueron 65438 ± 0,7 % (30/1735) y 2,65438 ± 0 % (37/1728), respectivamente. Al tratar a pacientes con pioglitazona, se debe tener en cuenta el riesgo de fracturas, especialmente en pacientes femeninas, y se debe evaluar y mantener la salud ósea de acuerdo con los estándares de atención actuales.

Descripción general: clorhidrato de metformina

Monitoreo de la función renal: La metformina se metaboliza en los riñones, lo que agrava el daño de la función renal y aumenta el riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica. Por lo tanto, los pacientes con niveles de creatinina sérica superiores al límite superior de la edad normal no deben ser tratados con este producto. Dado que la edad se asocia con una disminución de la función renal, los pacientes de edad avanzada deben utilizar la dosis mínima eficaz para lograr efectos hipoglucemiantes adecuados. Los pacientes de edad avanzada, especialmente los mayores de 80 años, deben controlar periódicamente su función renal. En general, no se debe utilizar la dosis máxima de metformina al utilizar este producto.

Se debe evaluar la función renal al menos anualmente antes y durante el tratamiento con este producto. Se debe aumentar la frecuencia de la monitorización en pacientes que se espera que desarrollen insuficiencia renal. Si la función renal está alterada, suspenda el uso de este producto.

Efectos de la medicación combinada sobre la función renal y la distribución de metformina: la medicación combinada puede afectar la función renal o causar cambios significativos en la hemodinámica o puede interferir con la distribución de metformina, como los fármacos catiónicos que se secretan y excretan por vía renal. túbulos. Úselo con precaución.

Los estudios radiológicos incluyen el uso de medios de contraste yodados intravasculares (p. ej., uretrografía intravenosa, colangiografía intravenosa, angiografía y tomografía computarizada (TC) con medios de contraste intravascular). Los estudios intravasculares que utilizan yodo pueden provocar cambios agudos en la función renal y están asociados con acidosis láctica en pacientes que toman metformina. Por lo tanto, los pacientes programados para dichos estudios deben suspender el uso de este producto antes y durante el estudio y pueden reanudar su uso 48 horas después del estudio, momento en el cual se reevaluará la función renal y se confirmará que es normal.

Hipoxia: Síntomas típicos causados ​​por colapso cardiovascular (shock), insuficiencia cardíaca congestiva aguda, infarto agudo de miocardio u otras hipoxias, relacionados con acidosis láctica, pudiendo también provocar deficiencia de nitrógeno prerrenal en sangre. Cuando los pacientes que reciben este producto desarrollan los síntomas anteriores, se debe suspender el medicamento inmediatamente.

Cirugía: Para cualquier cirugía, se debe posponer temporalmente el uso de este producto (excepto cirugías menores y aquellas que no requieran restricción de dieta y agua potable, el paciente puede continuar tomando este producto después). el paciente puede reanudar la administración oral y la función renal es normal.

Ingesta de alcohol: El alcohol puede aumentar el metabolismo del lactato de metformina, por lo que se debe advertir a los pacientes que toman este producto que eviten beber en exceso (incluido el consumo temporal y prolongado).

Insuficiencia hepática: debido a que la insuficiencia hepática se asocia con algunos casos de acidosis láctica, los pacientes con enfermedad hepática generalmente deben evitar el uso de este producto.

Niveles de vitamina B12: En un estudio clínico controlado de 29 semanas de duración con metformina, aproximadamente el 7% de los pacientes tenían niveles séricos de VB12 por debajo de los niveles normales previos. Esta reducción es casi imposible que cause anemia. Cuando se suspende la metformina o se suplementa con VB12, los síntomas normales se pueden restaurar rápidamente. Se recomienda que los pacientes que toman este producto tengan un control anual de los parámetros hematológicos y que se estudien y traten las anomalías. Los grupos individuales (VB12 o malabsorción de calcio) pueden experimentar niveles reducidos de VB12. Para estos pacientes, es beneficioso realizar pruebas de los niveles séricos de VB12 cada 2 o 3 años.

Cambios en el estado clínico en pacientes con diabetes tipo 2 con buen control del azúcar en sangre: Los pacientes con diabetes tipo 2 con buen control del azúcar en sangre que utilizan este producto deben ser evaluados inmediatamente para detectar cetoacidosis o acidosis láctica, incluidos electrolitos y cetonas en sangre. cuerpos, glucosa en sangre y pH sanguíneo, niveles de lactato, piruvato y metformina. Si hay demasiado ácido, se debe limitar el uso del producto inmediatamente y se deben tomar medidas efectivas.

Hipoglucemia: En circunstancias normales, los pacientes que toman metformina no sufrirán hipoglucemia. Sin embargo, cuando la ingesta calórica del cuerpo es insuficiente y la ingesta calórica no se repone a tiempo después del ejercicio extenuante, se utilizan otros fármacos hipoglucemiantes (como, por ejemplo). sulfonato) se pueden usar en combinación. Puede ocurrir hipoglucemia al tomar ureas e insulina) y al beber alcohol. Es más probable que la hipoglucemia ocurra en personas mayores, en pacientes con exceso de trabajo o desnutridos, y en personas con disfunción suprarrenal o pituitaria o que beben cantidades excesivas de alcohol. El diagnóstico de hipoglucemia es difícil en los ancianos y en las personas que toman bloqueadores beta-adrenérgicos.

Fracaso del control del azúcar en sangre: los pacientes con un control estable del azúcar en sangre pueden experimentar un control deficiente temporal del azúcar en sangre cuando desarrollan fiebre, traumatismo, infección o requieren cirugía. En este caso, se debe suspender el uso de este producto y sustituir temporalmente la insulina. Una vez que se resuelvan los síntomas agudos anteriores, vuelva a utilizar este producto.

Tarifa de la prueba

La FPG y la A1C deben controlarse periódicamente para controlar el control del azúcar en sangre y el efecto terapéutico de este producto.

Se deben monitorizar las enzimas hepáticas durante la fase inicial del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento.

Los parámetros hematológicos (como hemoglobina/hematocrito, índice de glóbulos rojos) y la función renal deben controlarse periódicamente, al menos una vez al año. La anemia megaloblástica ocurre raramente durante el tratamiento con metformina. Antes del diagnóstico, primero se debe descartar una deficiencia de VB12.

Educación sobre la paciencia

Es necesario educar a los pacientes de la siguiente manera. Los pacientes deben cumplir con el control de la dieta, organizar planes de ejercicio razonables y medir periódicamente los niveles de azúcar en sangre y hemoglobina glicosilada.

Durante reacciones de estrés, como fiebre, traumatismos, infecciones, cirugías, etc. , puede ser necesario ajustar el plan de tratamiento y recordar a los pacientes que consulten a tiempo.

Se debe informar a los pacientes de los posibles riesgos y síntomas de la acidosis láctica y de las condiciones que pueden predisponer a la acidosis láctica.

Se debe informar a los pacientes que si experimentan hiperventilación inexplicable, mialgia, fatiga, somnolencia u otros síntomas inespecíficos, deben dejar de tomar este producto inmediatamente y notificarlo a su médico. Las molestias gastrointestinales a menudo ocurren durante la etapa inicial de tomar metformina o este producto. Si se presentan síntomas inexplicables, los pacientes deben buscar atención médica de inmediato.

Las molestias gastrointestinales se producen durante el periodo estable del tratamiento y no suelen estar relacionadas con el fármaco. Se deben evaluar los síntomas para determinar si hay acidosis láctica u otra afección grave.

Mientras toman este producto, los pacientes deben evitar beber en exceso, ya sea de forma temporal o prolongada.

Si los pacientes experimentan un aumento de peso rápido y anormal, edema, dificultad para respirar u otros síntomas de insuficiencia cardíaca mientras toman este producto, deben notificarlo a su médico de inmediato.

Se debe informar a los pacientes que se debe extraer sangre para comprobar la función hepática antes de iniciar el tratamiento y que se deben realizar las mismas pruebas periódicamente en el futuro. Se debe informar a los pacientes que deben buscar atención médica de inmediato si experimentan náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, pérdida de apetito u orina oscura inexplicables.

En pacientes premenopáusicas anovulatorias con resistencia a la insulina, el tratamiento con tiazolidinedionas, incluida pioglitazona, puede provocar una reovulación. Si estas pacientes toman este producto, existe riesgo de embarazo si no utilizan un método anticonceptivo eficaz. Las probables consecuencias y la frecuencia de ocurrencia aún no se han determinado.

El uso combinado de antidiabéticos orales conlleva riesgo de hipoglucemia. Al iniciar este producto, se debe informar a los pacientes sobre los riesgos de la hipoglucemia, sus síntomas, tratamiento y condiciones que pueden predisponer a la hipoglucemia.

Se debe informar a los pacientes que tomen este producto según la normativa e instrucciones, y que aumenten la dosis bajo supervisión médica. Embarazo tipo C Según los datos actuales, los niveles anormales de azúcar en sangre durante el embarazo pueden aumentar la aparición de anomalías congénitas en los recién nacidos y aumentar la morbilidad y mortalidad neonatal.

Por ello, la mayoría de los expertos recomiendan el uso de insulina durante el embarazo para mantener los niveles de azúcar en sangre cerca de lo normal. Este producto no debe usarse durante el embarazo a menos que el beneficio para el feto supere los riesgos potenciales.

No se han realizado estudios controlados adecuados sobre el uso de este producto o sus ingredientes individuales en mujeres embarazadas. No se han realizado pruebas en animales con este producto. Los siguientes datos provienen de estudios que utilizaron pioglitazona y metformina solas.

Clorhidrato de pioglitazona

Durante el crecimiento de los órganos, las ratas recibieron 80 mg/kg por vía oral y los conejos recibieron 160 mg/kg (en mg/m, respectivamente, aproximadamente la dosis oral máxima recomendada). ). Cuando a las ratas se les administró más de 40 mg/kg/día por vía oral (equivalente a aproximadamente 10 veces la dosis oral máxima recomendada en mg/m2), el parto tardío y la embriotoxicidad (p. ej., aumento de abortos espontáneos postimplantación, retraso en el desarrollo y retraso del nacimiento) peso) se observaron disminuciones). No se encontró toxicidad funcional o conductual en crías de rata. Se observó embriotoxicidad con dosis orales de 160 mg/kg (mg/m) en conejos, aproximadamente 40 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos. Cuando las ratas recibieron dosis orales de 10 mg/kg o más (aproximadamente el doble de la dosis oral máxima recomendada en mg/m) durante la última etapa del embarazo y la lactancia, sus crías perdieron peso y experimentaron retraso en el crecimiento posnatal.

Clorhidrato de metformina

La administración oral de 600 mg/kg/día a ratas y conejos equivale a 2 y 6 veces la dosis oral clínica diaria de 2000 mg, respectivamente, según superficie corporal. El clorhidrato de metformina no tiene efectos teratogénicos. Las pruebas de concentración letal muestran que la metformina tiene una barrera placentaria.

Mujeres en período de lactancia

No se han realizado estudios sobre el uso de este producto por mujeres en período de lactancia. Cuando se administran solas, tanto la pioglitazona como la metformina se excretan en la leche de ratas lactantes. No se sabe si el clorhidrato de pioglitazona o la metformina se excretan en la leche materna en humanos. Debido a que muchos medicamentos pueden excretarse en la leche materna, las mujeres que amamantan no deben usar este producto. Si deja de usar este producto, no podrá controlar bien su nivel de azúcar en sangre simplemente ajustando su dieta. Se recomienda insulina. Clorhidrato de pioglitazona

En ensayos clínicos controlados con placebo de clorhidrato de pioglitazona, aproximadamente 500 pacientes tenían más de 65 años. No hubo diferencias significativas en eficacia y seguridad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes.

Clorhidrato de metformina

En los ensayos clínicos controlados de metformina no se incluyó un número suficiente de pacientes de edad avanzada. Aún no es posible determinar si existe una diferencia en la respuesta de los jóvenes. pacientes y pacientes de edad avanzada al medicamento Otros ensayos clínicos Los informes del ensayo tampoco pudieron confirmar esta diferencia. La metformina se excreta a través de los riñones y puede aumentar el riesgo de efectos secundarios graves si se produce insuficiencia renal. Dado que el envejecimiento está relacionado con la función renal, este producto debe usarse con precaución a medida que aumenta la edad. Elija su dosis con cuidado y pruebe su función renal con regularidad. En general, los pacientes de edad avanzada no deben aumentar a la dosis más alta de este producto. Clorhidrato de pioglitazona

La interacción entre pioglitazona (45 mg una vez al día) y los siguientes fármacos se estudió en voluntarios sanos. Los resultados son los siguientes:

Anticonceptivos orales: tome pioglitazona (45 mg, una vez al día) y anticonceptivos orales (1 mg de etinilestradiol más 0,035 mg de etinilestradiol, una vez al día) durante 21 días. (0-24 h) y la Cmax de etinilestradiol disminuyeron en 65438 respectivamente. La importancia clínica de los cambios en los parámetros farmacocinéticos del etinilestradiol sigue siendo incierta.

Midazolam: Al tomar pioglitazona y una dosis única de jarabe de midazolam durante 65.438+05 días, el AUC (0-24h) y la Cmax del midazolam disminuyeron un 26%.

Nifedipina ER: Voluntarios masculinos y femeninos fueron tratados con pioglitazona (45 mg, una vez al día) durante 7 días y nifedipina ER (30 mg, una vez al día) durante 4 días. La proporción de nifedipina con respecto a la media de mínimos cuadrados (IC del 90 %) permanece sin cambios y la Cmax es 0,83 (. La importancia clínica de los cambios en los parámetros farmacocinéticos de nifedipina no está clara.

Ketoconazol: cuando pioglitazona (45 mg , una vez al día) y ketoconazol (200 mg, dos veces al día) se coadministraron durante 7 días, la relación Cmáx de mínimos cuadrados medios de pioglitazona (IC del 90%) se mantuvo sin cambios en 1,14 (1,06-1,23), el AUC es 1,34. (1,26-1,41), Cmín es 65438+.

Atorvastatina cálcica: pioglitazona (45 mg, una vez al día) y atorvastatina cálcica (Lipitor, 80 mg, una vez al día) utilizadas en combinación durante 7 días, método del cuadrado medio (IC del 90 %) versus pioglitazona sin cambios fue 0,69 (0,57). En comparación con la media de mínimos cuadrados (IC del 90 %) de atorvastatina cálcica sin cambios, la Cmax fue 0,77 (0,66-0,90), el AUC fue 0,86 (0,78-0,94) y la Cmin fue 0,92 (0,82-1,02).

Gemfibrozilo: 10 voluntarios sanos tomaron gemfibrozilo (600 mg por vía oral, dos veces al día, inhibidor del CYP2C8) durante 2 días, mientras tomaban gemfibrozilo (600 mg por vía oral, dos veces al día) y pioglitazona (30 mg por vía oral). Los resultados muestran exposición a pioglitazona (AUC0-24).

Rifampicina: 10 voluntarios sanos tomaron rifampicina (600 mg por vía oral, una vez al día, un inductor de CYP2C8) durante 5 días consecutivos, mientras tomaban rifampicina (600 mg por vía oral, una vez al día) y pioglitazona (). 30 mg por vía oral). Los resultados mostraron que el AUC de pioglitazona disminuyó.

En estudios de interacciones con otros fármacos, la pioglitazona no tiene efectos significativos sobre la farmacocinética de los siguientes fármacos: fexofenadina, glipizida, digoxina, warfarina, clorhidrato de ranitidina o teofilina.

Clorhidrato de metformina

Frusemida: Un estudio de interacción de dosis única entre metformina y furosemida en sujetos sanos demostró que el uso combinado afecta la farmacocinética de ambos fármacos. La furosemida aumentó la concentración plasmática de metformina, la Cmax aumentó en un 22%, el AUC aumentó en un 15% y la tasa de eliminación de metformina no cambió significativamente. La coadministración de metformina disminuyó la Cmax de furosemida (365,438+0%), el AUC (65,438+02%) y la vida media terminal (32%) en comparación con los agentes únicos sin alterar el aclaramiento renal de furosemida. No se ha informado el uso a largo plazo.

Nifedipina: seleccionando sujetos sanos, un estudio de interacción farmacológica de dosis única entre metformina y nifedipina mostró que el uso combinado de nifedipina aumentó la concentración plasmática de metformina, la Cmax aumentó en un 20% y el AUC aumentó en un 9%. la excreción urinaria aumentó, pero el Tmax y la vida media no se vieron afectados. La nifedipina parece mejorar la absorción de metformina. La metformina tiene poco efecto sobre la nifedipina.

Fármacos catiónicos: fármacos catiónicos secretados y excretados por los túbulos renales (como amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinadina, quinina, ranitidina y benceno) Pteridinas, trimetoprima, vancomicina) interactúan con la metformina porque compiten para el mismo sistema de transporte tubular renal. En sujetos sanos se observaron interacciones entre dosis únicas y múltiples de metformina y cimetidina oral. Las concentraciones máximas de metformina en plasma y sangre total aumentaron en un 60% y el AUC aumentó en un 40%. En estudios de dosis única, no hubo cambios en la vida media de eliminación. La metformina no afecta los parámetros farmacocinéticos de la cimetidina y esta interacción todavía existe en teoría (a excepción de la cimetidina). Por lo tanto, se recomienda que los pacientes que toman fármacos catiónicos con excreción tubular renal reciente tengan un control cuidadoso y ajustes apropiados de la dosis de este producto y/o de los fármacos que interfieren.

Otros: Algunos fármacos pueden provocar hiperglucemia y provocar un fallo en el control del azúcar en sangre. Estos medicamentos incluyen tiazidas y otros diuréticos, esteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, niacina, simpaticomiméticos, bloqueadores de los canales de calcio e isoniazida. Cuando estos medicamentos se usan concomitantemente con este producto, los pacientes deben observar y mantener niveles adecuados de control de glucosa en sangre.

Los estudios de interacción a dosis única de metformina con propranolol y metformina con ibuprofeno en sujetos sanos no mostraron interferencias entre ellas.

La tasa de unión de la metformina a las proteínas plasmáticas es insignificante, por lo que no interactúa con fármacos con altas tasas de unión a proteínas, como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol, probenecid, etc. Clorhidrato de pioglitazona

En un ensayo clínico controlado, un paciente recibió una sobredosis de clorhidrato de pioglitazona. Un paciente masculino tomó 120 mg/día durante 4 días y luego 180 mg/día durante los siguientes 7 días. Dijo que no hubo síntomas clínicos durante este período.

Cuando se produce una sobredosis, se debe administrar el tratamiento de soporte adecuado en función de los signos y síntomas clínicos del paciente.

Clorhidrato de metformina

El clorhidrato de metformina puede provocar una sobredosis, incluida la ingestión de más de 50 gramos. La hipoglucemia ocurre en aproximadamente el 10% de los eventos de sobredosis, pero no se ha relacionado con el clorhidrato de metformina. La acidosis láctica ocurre en aproximadamente el 32% de los eventos de sobredosis. En buenas condiciones hemodinámicas, la metformina se puede dializar a 170 ml/min. En pacientes con sospecha de sobredosis, se puede utilizar la hemodiálisis para eliminar la metformina acumulada del cuerpo. Efectos farmacológicos

Este producto contiene dos fármacos hipoglucemiantes con diferentes mecanismos de acción sobre la diabetes tipo 2: clorhidrato de metformina, que pertenece a la clase de las biguanidas; clorhidrato de pioglitazona, que pertenece a la clase de las tiazolidinedionas.

Clorhidrato de Pioglitazona

El mecanismo de acción del clorhidrato de pioglitazona depende de la presencia de insulina. El clorhidrato de pioglitazona reduce la resistencia a la insulina periférica y hepática, aumenta la terapia con glucosa dependiente de insulina y disminuye la producción de glucosa hepática. El clorhidrato de pioglitazona es un agonista altamente selectivo del receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARγ). Su principal mecanismo de acción es activar los receptores nucleares PPARγ en la grasa, el músculo esquelético, el hígado y otros tejidos afectados por la insulina, regulando así la transcripción de genes que responden a la insulina y controlando la producción, el transporte y la utilización del azúcar en sangre.

La pioglitazona puede reducir la hiperglucemia, la hiperinsulinemia y la hipertrigliceridemia provocadas por la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2. Se ha observado en muchos modelos animales de resistencia a la insulina que los metabolitos de pioglitazona aumentan la sensibilidad de los tejidos dependientes de insulina.

Clorhidrato de metformina

El clorhidrato de metformina puede mejorar la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 y reducir el azúcar en sangre basal y el azúcar en sangre posprandial. El clorhidrato de metformina aumenta la sensibilidad a la insulina al aumentar la absorción y utilización del azúcar en sangre periférica, reducir la producción de azúcar en el hígado y reducir la absorción intestinal de azúcar.

Estudios Toxicológicos

Este producto no ha sido estudiado. Los siguientes datos provienen de estudios que utilizaron clorhidrato de pioglitazona y clorhidrato de metformina solos.

Clorhidrato de pioglitazona

Genotoxicidad: prueba de Ames, prueba de mutación genética directa en células de mamíferos (CHO/HPRT y AS52/XPRT), prueba citogenética in vitro de células CHL, prueba de síntesis de ADN sin procedimiento y la prueba de micronúcleos in vivo fueron negativas.

Toxicidad reproductiva: Antes del apareamiento y durante toda la gestación, la dosis oral diaria de este producto alcanza los 40 mg/kg/día (equivalente a 9 veces la dosis máxima clínicamente recomendada. No tiene ningún efecto sobre la fertilidad de la hembra). y ratas macho.

Carcinogenicidad: Se realizó un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas macho y hembra. La dosis oral alcanza los 63 mg/kg/día (equivalente a 14 veces la dosis clínica máxima recomendada de 45 mg). Los resultados mostraron que, excepto la vejiga, ningún otro órgano desarrolló tumores inducidos por la administración. A dosis ≥4 mg/kg/día (casi igual a la dosis máxima clínicamente recomendada según la conversión del área de superficie corporal), se produjeron tumores de células transicionales benignos o malignos en ratas macho. La relevancia de estos resultados para los humanos no está clara. Se llevó a cabo un ensayo de carcinogenicidad de dos años en ratones machos y hembras. La dosis oral alcanza los 100 mg/kg/día (equivalente a 11 veces la dosis máxima clínicamente recomendada). Como resultado, no se encontraron tumores en ningún órgano. No se encontraron tumores de vejiga en evaluaciones prospectivas de citología de orina en más de 1.800 pacientes que recibieron el producto en un ensayo clínico de un año.

Clorhidrato de metformina

Genotoxicidad: El clorhidrato de metformina no mostró mutagenicidad en las siguientes pruebas in vitro: prueba de Ames (Salmonella typhimurium), prueba de mutación genética (células de linfoma de ratón) o prueba de aberración cromosómica. (linfocitos humanos). Los resultados de la prueba de micronúcleos en ratones también fueron negativos.

Toxicidad reproductiva: La fertilidad de ratas macho y hembra no se ve afectada con dosis orales de hasta 600 mg/kg/día (equivalente a 3 veces la dosis más alta de metformina según la superficie corporal).

Carcinogenicidad: Se realizaron pruebas de carcinogenicidad en ratas y ratones durante 104 semanas y 91 semanas respectivamente. No se encontró carcinogenicidad en ratones machos o hembras con dosis orales de 900 mg/kg/día y 1500 mg/kg/día (equivalente a 4 veces la de 2000 mg de metformina según la superficie corporal). Tampoco se encontró potencial carcinogénico en ratas. Sin embargo, se produjo un caso de pólipos uterinos intersticiales benignos en ratas hembra a las que se les administraron 900 mg/kg/día por vía oral.