Ensayos clínicos de fármacos de edición genética en los últimos años
Si la cirugía tiene éxito, demostrará que los cerdos pueden utilizarse de forma segura para salvar vidas. Esto hace que la gente se pregunte: ¿Cuál es el significado de esta cirugía? ¿Por qué los cerdos son tan poderosos? ¿Cuándo se puede utilizar clínicamente y administrar a los pacientes?
"Vino viejo" en una botella nueva
En la actualidad, la razón por la que se realiza esta operación es porque tiene cierto significado innovador: verificar los animales xenogénicos con knockout para α-gal. No provocará un rechazo hiperagudo en el cuerpo humano y el desarrollo de la tecnología xenogénica ha ido un paso más allá.
Foto: eGenesis.com.
En general, puede provocar reacciones de rechazo. Algunas reacciones de rechazo se producen de forma muy rápida y violenta, y a menudo provocan necrosis en unas pocas horas y la muerte poco después de la enfermedad. Se trata de una reacción de rechazo hiperagudo que es común en xenoinjertos y en casos de alotrasplantes con diferentes tipos de sangre y anticuerpos preexistentes.
Pero en el ámbito médico profesional, este tipo de operación no es suficiente para resolver todos los problemas de especies heterogéneas. Hay un cierto elemento de adulación y espectacularidad.
En concreto, en primer lugar, la receptora es una mujer con muerte cerebral. Con el consentimiento de su familia, el médico trasplantó el cerdo al vaso sanguíneo del muslo del receptor, en lugar de trasplantarlo a la arteria y vena ilíacas internas como de costumbre. Esto fue sólo para facilitar la observación de la apariencia y el estado funcional del riñón. el exterior, y no pretende prolongar la vida de pacientes con insuficiencia renal.
Cuando se le preguntó cuánto tiempo había sobrevivido el riñón en el cuerpo del paciente, el cirujano se limitó a guardar silencio: "El efecto superó nuestras expectativas", "La cantidad que esperaba", "La creatinina volvió a la normalidad", " El riñón de cerdo funciona casi de inmediato”.
Según informes de medios extranjeros, el experimento terminó después de 54 horas de observación continua, y también se retiraron las instalaciones de soporte vital de la receptora, una mujer con muerte cerebral, y el experimento terminó. Si el experimento continúa, la aguda reacción de rechazo del cuerpo humano puede destruir los riñones de los cerdos, el experimento fracasará y la llamada "era de los xenotrasplantes" también será falsificada.
Un caso atípico con una larga historia.
¿Por qué se pueden utilizar ampliamente los extraterrestres? Al comienzo de la vida, el funcionamiento del cuerpo de una persona está en buenas condiciones, como un automóvil nuevo, pero a medida que aumenta la edad, el automóvil nuevo se convierte en un automóvil viejo y es posible que sea necesario "repararlo".
Pero para reparar partes del cuerpo humano, realmente necesitamos hacerlo. Puede ser artificial (como articulaciones artificiales, corazón artificial), puede ser autólogo (como piel) o puede ser alogénico, por lo que existe la cirugía.
La exploración humana debe comenzar hace cientos de años. En el siglo XVII, alguien intentó utilizar sangre animal para transfundir a humanos con una pérdida masiva de sangre, y el paciente murió en el acto. A principios del siglo pasado, los médicos también intensificaron su exploración de los xenotrasplantes, trasplantando conejos a niños con riñones subdesarrollados. Posteriormente, otros médicos también comenzaron la búsqueda de humanos entre cabras, cerdos y primates, pero la respuesta inmune del cuerpo humano a diferentes especies fue lo suficientemente fuerte como para matarlos.
La humanidad finalmente se dio cuenta de que las especies xenogénicas pueden causar reacciones de rechazo muy graves; desde entonces, la gente comenzó a centrarse en los experimentos con humanos y completó el primer trasplante de riñón con éxito en 1954. Como el donante y el receptor son gemelos idénticos, no hay ningún rechazo.
Sin embargo, no todos los pacientes tienen tanta suerte. El cuerpo humano seguirá dependiendo más de los cuerpos extraños en el futuro y solucionar el rechazo es la clave.
Se informa que la principal solución actual es realizar pruebas preoperatorias de tipo sanguíneo ABO, compatibilidad HLA y compatibilidad cruzada de linfocitos para seleccionar aquellos donantes y receptores con un rechazo mínimo para el trasplante. Sin embargo, los pacientes que lo reciben deben tomar inmunidad (como ciclosporina, azatioprina, etc.) de por vida, para que su propio sistema inmunológico pueda rechazar el mundo exterior. El precio es que su inmunidad a las enfermedades infecciosas se reducirá, lo que aumentará sus probabilidades de enfermarse.
Hoy en día, este tipo de trasplante alogénico con "medicación compatible y de por vida" se ha convertido en una rutina clínica.
Pero ahora hay muchos más pacientes admitidos cada año que los disponibles para trasplante. Según las estadísticas, hay alrededor de 300.000 personas en mi país cada año. Debido a las limitaciones económicas y sociales, sólo alrededor de 65.438+100.000 personas pueden recibir cirugías de trasplante cada año.
Hay aproximadamente 6.543.8002.000 pacientes esperando en los Estados Unidos cada año, y menos de 30.000 pueden ser trasplantados con éxito. Esto también ha dado lugar, hasta cierto punto, a la industria negra de "compra y venta".
Cómo resolver el problema de la escasez de donantes se ha convertido en una preocupación en la academia y la industria, y todos han vuelto a una perspectiva heterogénea.
¿Por qué los cerdos son “mejores” donantes?
Después de una ronda de experimentos fallidos con cabras, babuinos, conejos y perros, los cerdos han sido aceptados como donantes ideales debido a su abundancia y muchos de sus tamaños, como el corazón y los riñones, son similares. a los humanos y sus funciones son similares.
nai500.comComparación de las formas del cuerpo humano y del cerdo
Sin embargo, incluso los cerdos trasplantados seguirán enfrentando dos problemas: uno es el rechazo inmunológico si el cerdo trasplantado no es inmune a la misma enfermedad. Según la fuente, es fácil que nuestras propias células inmunes eventualmente fallen; en segundo lugar, el trasplante puede causar un daño inconmensurable al receptor.
Para resolver los problemas anteriores, los científicos están intentando utilizar tecnología de edición genética para "eliminar" muchas barreras biológicas entre cerdos y humanos y promover la heterogeneidad.
Se informa que Estados Unidos tomó la iniciativa en la cría de cerdos medicinales. En 2003, Revivicor creó un cerdo transgénico knockout para α-gal (cerdo GTKO) en el mundo. Hasta ahora, los xenotrasplantes en los Estados Unidos han superado los ensayos clínicos y los cerdos GTKO se han convertido en una base de donantes reconocida internacionalmente. El cerdo utilizado en este reportaje es de Revivicor.
Imagen: fotografía IC
Sin embargo, esto es sólo la base de la heterogeneidad y todavía quedan muchos problemas por resolver. Actualmente, la eliminación de α-gal puede escapar del rechazo hiperagudo, pero es solo uno de los objetivos del rechazo hiperagudo. Hay muchos otros objetivos, como el gen CMAH, el gen β4GalNT2, el gen ASGR1, etc. Si se eliminan todos, la probabilidad de rechazo hiperagudo de los xenoinjertos puede reducirse a un nivel inferior.
Gen CMAH: El ácido N-hidroxiacetilneuramínico (Neu5Gc) producido por la enzima codificada por este gen es un antígeno no galactosa importante en el rechazo de xenoinjertos. La presencia y expresión del gen CMAH puede provocar el rechazo inmunológico de los xenoinjertos;
Gen β4GalNT2: la enzima codificada por el gen β4GalNT2 puede convertir el antígeno del grupo sanguíneo Sd(a). Desde los cerdos hasta los primates, el antígeno del grupo sanguíneo Sd(a) puede unirse a las inmunoglobulinas y provocar un rechazo inmunológico.
Gen ASGR1: La proteína ASGR1 se expresa en las células endoteliales vasculares del cerdo y puede ser reconocida y atacada por las células inmunitarias del receptor, provocando una coagulación intravascular aguda y una rápida inactivación de los cerdos. Al mismo tiempo, también puede inducir trombocitopenia en los receptores tras un xenotrasplante.
Además, los cerdos también pueden introducir algunos genes humanos, como CD55 y CD59, que son importantes inhibidores del complemento humano y pueden reducir la aparición de rechazo hiperagudo y reacciones inflamatorias, que pueden entenderse como una supresión inmune natural. Acondicionador.
Sin embargo, además del rechazo hiperagudo, los cerdos también pueden sufrir un rechazo agudo basado en el grupo sanguíneo ABO y el complejo HLA, lo que puede causar engrosamiento endotelial grave, daño, isquemia y trombosis después del trasplante. Para evitar estas reacciones, se eliminarán más genes en consecuencia. Además, existen rechazos celulares y rechazos crónicos; la falta de coincidencia de determinadas funciones fisiológicas entre diferentes especies aún no está clara y los diversos patógenos conocidos o desconocidos que portan los cerdos sólo se han solucionado parcialmente.
A juzgar por esta operación, se informa que el cerdo editado con el gen donante solo ha eliminado el gen α-gal. Es solo un paso en el largo viaje y está lejos de poder evitarse por completo. diversas enfermedades en el cuerpo humano reacción de rechazo.
Además de estos, existen problemas complejos: incluso si los humanos aceptan la investigación xenogénica, si se usan clínicamente, los xenoinjertos pueden transportar agentes infecciosos a los receptores de xenotrasplantes y propagarlos ampliamente, causando un desastre.
Fuerzas innovadoras compiten por el mercado del océano azul
Como se mencionó anteriormente, combinado con el costo quirúrgico de 300.000-400.000 yuanes por paciente, este es un mercado enorme e insatisfecho. La heterogeneidad tiene un escenario amplio y algunas empresas ya han entrado en este campo del océano azul.
Por ejemplo, en septiembre de 2022, Hangzhou Qixin Biotechnology Co., Ltd., fundada por el profesor George Church y el Dr. Yang Luhan, pioneros en el campo de la edición genética, anunció que había creado una nueva generación. de prototipo heterogéneo-"Porcine 3.0", con mejor compatibilidad inmune y eliminación de la transcripción inversa endógena porcina (PERV).
Zhongkeaoge fue fundada por el Dr. Pan, líder del experimento con cerdos en China. A través de la edición genética y la tecnología, se han cultivado más de diez tipos de cerdos humanizados transgénicos para la investigación y el desarrollo de xenotrasplantes para resolver las deficiencias clínicas. trasplante. Después de su reciente finalización, se está preparando para establecer donantes médicos de xenoinjertos de grado médico en sus instalaciones porcinas ultralimpias (DPF) en preparación para los ensayos clínicos.
En cuanto a los mercados extranjeros, la empresa hermana de Qixin Biotech, eGenesis, completó una ronda Serie C de 65.438+25 millones de dólares en el primer trimestre de este año. Actualmente está construyendo un modelo "tres" y también está probando el modelo. Eficacia de la ingeniería genética. Sexo y seguridad. Se espera que los ensayos clínicos comiencen en 2022.
Además del cerdo GTKO utilizado para xenotrasplantes de piel, el cerdo editado genéticamente "GalSafe pig" desarrollado por Revivicor fue aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) a finales del año pasado y puede ser utilizado para la producción de alimentos y productos.
Además, Miromatrix Medical, especializada en xenotrasplantes humanos de cerdos, cotizó en Nasdaq en junio de este año, convirtiéndose en la primera empresa xenogénica en cotizar. Se espera que a finales de 2022 su bioingeniería comience los ensayos clínicos en humanos con el apoyo de sistemas auxiliares externos.
Es previsible que esta noticia provoque más o menos un aumento en el precio de las acciones de Miromatrix Medical y un aumento en las valoraciones de muchas empresas en el mercado secundario. Pero hablando objetivamente, considerando el estado actual de la I+D y la industria, una nueva era en la que los animales xenogénicos reemplacen el cuerpo humano está lejos de llegar, y los científicos aún deben continuar explorando.
Lectura ampliada
Comprensión del material | Reemplace el cuerpo con una "parte" y use una "continuación" artificial
Referencia
Cerdo Dáselo a la humanidad, ¿cuánto tiempo tendremos que recorrer? Un trozo de jengibre;
¡Un hito en el alotrasplante! La gente ha trasplantado con éxito riñones de cerdo. ¿Por qué el cerdo es ideal? Cop China;
El primer trasplante de riñón de cerdo del mundo: no puede provocar una nueva era, sólo puede provocar un aumento en las poblaciones relacionadas, Dr. Philip.
Lo anterior está relacionado con el tamaño de los conejos en 2022 y se trata de compartir. Eché un vistazo a la tabla comparativa de edades de los conejos. ¡Espero que sea útil para todos!