La patogénesis de la insuficiencia orgánica múltiple
La patogénesis de la MOF es muy compleja y no ha sido completamente dilucidada. En esencia, MOF es un proceso de respuesta inflamatoria autodestructiva sistémica no controlada. MOF no proviene directamente de factores patógenos exógenos (como bacterias, endotoxinas, traumatismos, etc.), porque generalmente ocurre después de un cierto período de tiempo (días) después de la acción de factores patógenos exógenos, y los órganos donde ocurre MOF son a menudo lejos del lugar de acción de los factores patógenos. La mayoría de los pacientes no tienen evidencia de infección; incluso si hay infección, el tratamiento agresivo de la infección purulenta no necesariamente mejora la tasa de supervivencia de la MOF. Estos fenómenos sugieren que la MOF es causada por factores endógenos. Los factores endógenos que causan la MOF están relacionados principalmente con los siguientes vínculos: Bajo la acción directa o indirecta de factores patógenos, los macrófagos del cuerpo se sobreestimulan y pueden producir una gran cantidad de citocinas. (también conocidas como citocinas) y otros mediadores, provocan una serie de reacciones en cascada a través de sistemas efectores humorales y celulares, ejerciendo efectos nocivos locales y sistémicos. Por ejemplo, un exceso de citocinas puede provocar destrucción tisular local, daño microvascular, hipermetabolismo, insuficiencia hemodinámica y, en última instancia, shock refractario. La activación de los macrófagos puede producir la misma respuesta sistémica que en la infección grave, en la que el papel de las citocinas es complejo y una citocina puede secretar una segunda citocina o una adicional (una cascada de citocinas puede regular los efectos de otras citocinas sobre la misma); células; muchas citocinas pueden inhibirse, sumarse entre sí, producir o formar nuevos efectos juntas; el estado fisiológico de las células productoras de citocinas puede determinar qué citocinas se liberan y el contacto de las células objetivo puede afectar su respuesta; La respuesta de las citocinas está relacionada con su dosis. Hasta ahora se han descubierto docenas de citocinas relacionadas con la aparición de MSOF que incluyen el factor de necrosis tumoral (TNF), la interleucina-1 (IL-1) y la interleucina-6 (IL-6). Estas citoquinas tienen ciertos efectos proinflamatorios. En circunstancias normales, las reacciones inflamatorias son autolimitadas en el tiempo y el espacio y no tienen efectos dañinos evidentes sobre las células normales ni sobre los órganos distantes. Si se producen en exceso citocinas proinflamatorias, pueden causar daños generalizados a las células de múltiples órganos de todo el cuerpo. Entre estas citocinas, el TNF ocupa el primer lugar. Porque después de la acción de factores patógenos, el TNF en la sangre circulante aumenta más rápidamente y alcanza el pico más temprano que el TNF puede estimular la producción de varios otros péptidos celulares proinflamatorios, como IL-1β, IL-6, IL-8, etc. ; inyectar dosis ultragrandes de TNF puede causar el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica típica (SRIS) y provocar MSOF en modelos de shock séptico, la aplicación temprana de anticuerpos monoclonales de TNF o receptores de TNF solubles no solo puede cancelar el aumento de TNF en la sangre, pero también inhibe el aumento de IL-1β e IL-6, previene la producción de MSOF y mejora la tasa de supervivencia.
Los factores por los cuales el TNF-α juega un papel tan importante en la patogénesis de MSOF incluyen los siguientes cuatro aspectos: ①El TNF-α activa los neutrófilos, lo que hace que expresen el complejo de antígeno de diferenciación leucocitaria CD11/CD18 en su superficie. Al mismo tiempo, las células endoteliales vasculares se activan para expresar la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) y la molécula de adhesión de leucocitos endoteliales 1 (ELAM-1) en sus superficies, lo que da como resultado interacciones entre leucocitos y células endoteliales. A través de esta interacción, además de promover que los neutrófilos ingresen al espacio tisular, lo que es más importante, les promueve la liberación de una gran cantidad de especies reactivas de oxígeno y elastasa, lo que causa daño a las células endoteliales vasculares y a las células huésped del órgano una vez que se daña la membrana celular. La producción de sobrecarga de Ca intracelular no solo puede inhibir la función respiratoria mitocondrial, sino que también activa las fosfolipasas, endonucleasas y proteasas intracelulares, provocando así la propia destrucción de la célula. ②TNF-α estimula la expresión del factor tisular en las células endoteliales vasculares, lo que aumenta la proactivación de la superficie de los microvasos e inhibe la expresión de trombina modulina (TM), debilitando la actividad anticoagulante en la superficie de los microvasos. Al mismo tiempo, el TNF-α inhibe la expresión de la activina del plasminógeno tisular (t-PA) en las células endoteliales vasculares, pero promueve la expresión del inhibidor de la activina del plasminógeno-1 (PAI-1), lo que resulta en una actividad fibrinolítica reducida. Por tanto, el TNF-α favorece la formación de microtrombosis, especialmente cuando el endotelio vascular está dañado. Además, el TNF-α también puede provocar un aumento de la actividad de la NO sintasa inducible, y la formación de una gran cantidad de NO conduce a una congestión microcirculatoria, lo que también agrava el desarrollo de microtrombos. Además de amenazar directamente la supervivencia celular, la microtrombosis y otras condiciones isquémicas/hipóxicas también pueden provocar la producción de una gran cantidad de hipoxantina y una gran cantidad de radicales libres de oxígeno bajo la acción de la xantina oxidasa.
Los radicales libres de oxígeno resultantes también son una de las causas importantes del daño celular. ③TNF-α aumenta la secreción de glucocorticoides a través del eje hipotálamo-adenopituitario-suprarrenal y aumenta la secreción de catecolaminas a través del sistema de la médula simpático-suprarrenal. Estas hormonas provocan la descomposición de glucógeno y lípidos. Además, si bien el TNF-α estimula al hígado para que sintetice proteínas de respuesta de fase aguda, también provoca la descomposición de proteínas en el tejido muscular de todo el cuerpo, lo que resulta en un equilibrio negativo de nitrógeno. ④ El exceso de TNF-α puede promover la apoptosis en células endoteliales vasculares y células huésped de órganos a través de vías directas e indirectas (como especies reactivas de oxígeno). La apoptosis también se llama muerte celular programada (PCD). En condiciones fisiológicas, la PCD es muy importante para garantizar la diferenciación y reproducción normales de las células. Sin embargo, en condiciones patológicas, si la PCD ocurre en una gran cantidad de células que no deben eliminarse, inevitablemente provocará o agravará la aparición y el desarrollo de la misma. MSOF. Cabe señalar que las citocinas están estrechamente relacionadas entre sí y, a menudo, funcionan en forma de redes. En la patogénesis de MSOF, el papel de la IL-1β es similar al del TNF-α y tiene un efecto sinérgico. Muchos materiales clínicos muestran que el contenido de IL-6 es directamente proporcional a la probabilidad de MSOF. Cuanto mayor es la concentración de IL-6 en la sangre, peor es el pronóstico del paciente. El énfasis principal aquí está en los efectos relacionados con la isquemia tisular y el daño endotelial. Estos incluyen daño tisular causado por un suministro insuficiente de oxígeno a tejidos y células, fenómenos de isquemia-reperfusión e interacciones endoteliales-leucocitos. Independientemente de la causa, la hipoxia tisular es causada por la conversión de ATP en hipoxantina a través de adenosina e inosina, y de xantina deshidrogenasa en xantina oxidasa. Durante la reperfusión, la hipoxantina se oxida a xantina bajo la acción de la xantina oxidasa y se forma O. Después de que se forma O, se producen OH y H2O2. Las dos últimas sustancias son altamente tóxicas para las células y dañan las células y los tejidos. Los radicales libres de oxígeno pueden destruir proteínas, lípidos y azúcares, cambiar las propiedades bioquímicas de la adenosina y actuar sobre los fosfolípidos de la membrana celular para lisar las enzimas. cuerpo, mitocondrias y membranas celulares. El OH y el H2O2 también pueden descomponer el colágeno y el ácido hialurónico, provocando inflamación celular, destrucción de la membrana basal del tejido epitelial y aumento de la permeabilidad vascular, y finalmente provocan obstrucción vascular y microtrombosis. En varios tejidos, la velocidad a la que la xantina deshidrogenasa convierte la xantina oxidasa es diferente: tarda 10 segundos en el intestino delgado, 8 minutos en el miocardio y 30 minutos en el hígado, el bazo, los riñones y los pulmones. Los órganos son responsables de la deficiencia de xantina. La lesión por reperfusión sanguínea tiene diferentes sensibilidades. Además, los leucocitos activados, las mitocondrias, la prostaglandina sintasa, la autooxidación de catecolaminas, etc. son fuentes biológicas de generación de radicales libres de oxígeno, pero la xantina oxidasa y los leucocitos activados son los más importantes.
Las células endoteliales, junto con los neutrófilos circulantes, pueden promover la isquemia y el daño tisular, provocando la aparición de MSOF a través de bacterias, endotoxinas, TNF, IL-1 y otras citocinas. Estos factores cambian el fenotipo de las células endoteliales de no inflamatorias a proinflamatorias y procoagulantes, lo que hace que estas células endoteliales pierdan sus propiedades anticoagulantes y tengan la capacidad de unirse al factor VIIα y activar la vía de coagulación extrínseca. Además, estas células endoteliales proinflamatorias expresan receptores (ELAM-1, ICAM-1) que promueven la adhesión de los leucocitos y la secreción de factores activadores de leucocitos como: IL-1, PAF, IL-8, proteína de control mitótico-1, GM. - LCR y G-CSF. Este cambio en el fenotipo de las células endoteliales provoca microtrombos focales y daño de las células endoteliales mediado por leucocitos. Si se produce un daño extenso, eventualmente progresará a isquemia tisular y MSOF. La adhesión de neutrófilos a las células endoteliales está mediada en gran medida por la unión de CD11/CD18 a ELAM-1 e ICAM-1, por lo que esta hipótesis puede probarse con anticuerpos anti-CD18, anti-ICAM-1 o anti-ELAM-1. El sistema del complemento juega un papel central en la inmunidad humoral. El sistema del complemento se activa en diversas condiciones patológicas como sepsis, endotoxemia, traumatismos y quemaduras. Está bien establecido que los productos de activación del complemento (C3a, C3b, C5a, etc.) pueden estimular los macrófagos y los neutrófilos. Los macrófagos liberan péptidos celulares (principalmente TNF) y los neutrófilos producen especies reactivas de oxígeno y liberan enzimas líticas. Si es excesivo, se puede producir MSOF. Además, los productos de activación del complemento también están relacionados con la producción de metabolitos del ácido araquidónico (como el tromboxano A2, leucotrienos) y factores activadores de plaquetas. Estas sustancias activadas también pueden provocar y agravar reacciones inflamatorias. Por lo tanto, bajo las condiciones patológicas anteriores, si el tratamiento no es oportuno o irrazonable y continúa la activación excesiva del complemento, puede convertirse en una reacción inflamatoria autodestructiva fuera de control, que conduce a la aparición y desarrollo de MSOF.
En resumen, la sobreproducción de citocinas, los trastornos de la microcirculación, la translocación de bacterias y endotoxinas intestinales y la activación excesiva del complemento no son casos aislados, sino que muchos de ellos se repiten o interrelacionan. En resumen, la endotoxemia, la respuesta inflamatoria y el suministro insuficiente de oxígeno pueden destruir la estabilidad del ambiente interno normal, y luego se daña la función de la barrera de la mucosa intestinal, activando o liberando fluidos corporales y mediadores celulares, y los órganos no reciben suficiente oxígeno. Estos dos últimos, a su vez, pueden provocar daños en el mecanismo de barrera de la mucosa intestinal, provocando directa o indirectamente insuficiencia o fallo de órganos dañados o incluso órganos distantes. Entre ellos, también se puede decir que el papel de las citocinas y diversos mediadores. ese MSOF es la suma de los efectos de varias citoquinas y mediadores resultantes.