Cómo realizar pruebas de verificación de métodos analíticos

El propósito de esta guía es brindar recomendaciones a los solicitantes para presentar métodos analíticos, datos de validación de métodos y muestras para respaldar la identidad, concentración, calidad, pureza y potencia de las sustancias farmacológicas y los fármacos. productos.

El propósito de esta guía es ayudar a los solicitantes a recopilar datos y enviar muestras y datos para respaldar los métodos analíticos. Estas recomendaciones se aplican a las materias primas y preparados involucrados en NDA, ANDA, BLA, PLA y sus suplementos.

Estos principios también se aplican a las materias primas y preparados incluidos en la Categoría 2 del DMF. Si se utilizan otros métodos, se anima a los solicitantes a discutirlos con los funcionarios del Centro de Evaluación de Medicamentos de la FDA con anticipación para evitar la situación de invertir tiempo y recursos en la preparación de materiales de presentación que luego se descubre que no están disponibles.

Los principios de validación de métodos analíticos descritos en esta guía se aplican a todo tipo de métodos analíticos. Sin embargo, es posible que las recomendaciones específicas de esta guía no se apliquen a métodos analíticos especiales utilizados en ciertos productos, como productos biofarmacéuticos, productos farmacéuticos biotecnológicos, productos farmacéuticos botánicos o radiofármacos.

Por ejemplo, muchos ensayos biológicos se basan en modelos de desafío animal, evaluación de inmunogenicidad u otros inmunoensayos con características únicas que deben considerarse al enviar métodos analíticos y materiales de validación de métodos analíticos.

Además, muchas de las pruebas biológicas e inmunoquímicas necesarias para la definición y el control de calidad de sustancias y productos farmacéuticos están fuera del alcance de esta guía.

Aunque esta directriz no describe específicamente los métodos analíticos para materias primas, productos intermedios, excipientes, materiales de embalaje y otros materiales utilizados en la producción de API y preparaciones, así como la presentación de datos de validación de métodos analíticos, estas sustancias deben usarse. Se utilizan métodos analíticos validados para el análisis y la detección.

Si tiene preguntas sobre la validación de métodos analíticos y el envío de datos que no se abordan en esta guía, consulte al revisor químico correspondiente de la FDA.

Una vez finalizada, esta guía reemplazará la Guía para la industria de 1987 de la FDA: Muestras y datos analíticos necesarios para la validación de métodos analíticos, publicada en febrero.

Dos. Antecedentes

Cada NDA y ANDA deben incluir los métodos analíticos necesarios para garantizar la identidad, concentración, calidad, pureza y eficacia del principio activo y del producto farmacéutico, y la biodisponibilidad del producto farmacéutico (21 CFR 314.50 (d) (1) y 314.94(a)(9)(i).

Los documentos de verificación de la FDA están disponibles en el sitio web para referencia futura y no es necesario presentarlos ante el DMF. >

Debe haber datos que demuestren que el método analítico utilizado cumple con ciertos estándares de precisión y confiabilidad.

La validación de un método analítico es el proceso de demostrar que un método analítico es adecuado para su propósito. El proceso de validación de un método analítico comienza con el solicitante. Recopila datos de validación para respaldar el método analítico.

El químico revisor revisará el método analítico y los datos de validación en la NDA o ANDA que el solicitante de la NDA o. ANDA debe presentar una vez solicitado por la FDA productos farmacéuticos, sustancias farmacológicas, materiales de referencia no farmacológicos y espacios en blanco para la revisión de laboratorio de la FDA de los métodos analíticos utilizados por el solicitante (21 CFR 314.50 (e) y 314.94 (a) (10))

Laboratorio de la FDA. El análisis demostrará que el método analítico se puede reproducir en el laboratorio. La revisión de los químicos y analistas de laboratorio determinará la idoneidad del método analítico desde una perspectiva regulatoria. examinará los experimentos analíticos para garantizar que los métodos analíticos utilizados para los experimentos de liberación y estabilidad cumplan con las GMP (21 CFR Parte 211) y GLP (21 CFR parte 58) actuales.

Cada BLA y PLA deben tener. un proceso de producción una descripción detallada, incluidos métodos analíticos, para demostrar que el producto fabricado cumple con los estándares especificados de seguridad, pureza y eficacia (21 CFR 601.2 (a) y 601.2 (c) (1) (iv))

Requerido. Hay datos que demuestran que los métodos analíticos utilizados cumplen con ciertos requisitos de precisión y confiabilidad (21 CFR 81211.194(a)(2)). Para BLA, PLA y sus suplementos, debe haber métodos y medios analíticos para. la solicitud de licencia presentada. Esta información será verificada y revisada por el comité de revisión.

Se debe proporcionar un resumen de los resultados de la inspección para una muestra representativa y el número de lote representado por la muestra (21 CFR 601.2 (a) y 601.2 (c) (1) (vi)). El presidente del comité de revisión pedirá a los analistas de los laboratorios del CBER que realicen experimentos analíticos para evaluar el método analítico del solicitante y confirmar sus resultados analíticos.

Desde la perspectiva de la validación, todos los métodos analíticos tienen la misma importancia. En general, se deben aplicar métodos analíticos validados independientemente de si se utilizan para control de procesos, liberación, calificación o pruebas de estabilidad. Todo método de análisis cuantitativo debería reducir su error analítico.

Los métodos analíticos y los datos de validación deben enviarse en la sección Métodos y controles analíticos de la solicitud. Los capítulos 3 a 9 y XI de esta guía brindan recomendaciones sobre la información que se debe proporcionar. Consulte el Capítulo 10 para obtener información sobre cómo proporcionar muestras y enviar datos de validación de métodos analíticos a los laboratorios de la FDA en NDA y ANDA.

3. Tipos de métodos analíticos

A. Métodos analíticos legales

Los métodos analíticos legales se utilizan para evaluar las características de las materias primas o preparados. Los métodos analíticos en USP/NF son métodos analíticos legales para probar artículos de la farmacopea. Para confirmar el cumplimiento de las leyes y regulaciones, se requieren métodos analíticos legales.

B. Métodos analíticos alternativos

Un método analítico alternativo es un método analítico propuesto por el solicitante para reemplazar el método analítico legal. Los métodos analíticos alternativos validados sólo podrán aplicarse si el método analítico alternativo es igual o mejor que el método analítico legal.

I. Si se presenta un método analítico alternativo, el solicitante también debe proporcionar su justificación y describir su propósito (como liberación, pruebas de estabilidad), datos de verificación y datos de comparación con el método analítico legal.

C. Análisis del índice de estabilidad

El análisis del índice de estabilidad es un método de análisis cuantitativo que puede detectar cambios en determinadas propiedades de materias primas o preparados a lo largo del tiempo.

El análisis del índice de estabilidad mide con precisión los ingredientes activos, independientemente de los productos de degradación, impurezas del proceso, excipientes u otras impurezas potenciales.

Si el solicitante presenta un método analítico para indicadores de inestabilidad para la inspección de liberación, debe complementarse con un método analítico capaz de monitorear cualitativa y cuantitativamente las impurezas (incluidos los productos de degradación). El método de análisis de contenido utilizado en las pruebas de estabilidad debe tener la capacidad de indicar estabilidad, a menos que existan razones científicas que lo justifiquen.

Estándares IV

A. Tipos de estándares

Los estándares (es decir, controles primarios) se pueden obtener de la USP/NF u otras organizaciones autorizadas (por ejemplo, CBER). , 21CFR 610.20). Si no está seguro de si la FDA considerará la fuente de un estándar como fuente oficial, el solicitante debe consultar al revisor químico correspondiente. Si no se dispone de una fuente oficial, las sustancias utilizadas como patrones deben tener la mayor pureza posible y estar bien definidas.

El estándar de trabajo (es decir, estándar interno o estándar secundario) se calibra según el estándar primario y se utiliza para reemplazar el estándar primario.

B. Informe de análisis

Para estándares no oficiales, el informe de análisis del estándar debe proporcionarse en la sección Métodos analíticos y controles de aplicación. Para las normas obtenidas de los gobiernos, los usuarios deben garantizar la idoneidad de las normas. Los estándares deben almacenarse correctamente y utilizarse dentro del tiempo especificado.

C. Definición de estándares de referencia

Los estándares obtenidos de USP/NF y otras fuentes oficiales no requieren mayor definición. Los materiales de referencia no oficiales deben tener la mayor pureza posible y estar adecuadamente definidos para garantizar su estructura, dosificación, calidad, pureza y eficacia.

Los métodos analíticos cualitativos y cuantitativos utilizados para definir los estándares deben ser diferentes y en profundidad que los métodos analíticos utilizados para controlar la estructura, concentración, calidad, pureza y eficacia de la sustancia o producto farmacéutico. Los métodos analíticos utilizados para definir estándares no deben compararse únicamente con estándares previamente establecidos.

En general, la información de definición debe incluir:

Una descripción simple del proceso del estándar si su proceso de producción difiere de su API correspondiente. Debería describirse el proceso de refinación suplementario utilizado en la preparación de la norma.

Copias claras de espectros, cromatogramas, fotografías TLC y otros resultados de instrumentos relevantes. Crear datos de pureza. Deben utilizarse métodos de detección apropiados para obtener estos datos, como cromatografía en capa fina, cromatografía de gases, cromatografía líquida de alta resolución, análisis de disolución de fases, métodos de análisis térmico apropiados y otros métodos analíticos necesarios.

Información adecuada sobre propiedades químicas como fórmula estructural, fórmula empírica y peso molecular.

Los datos de confirmación estructural deben incluir pruebas analíticas apropiadas, como análisis elemental, IR, UV, RMN y espectrometría de masas, así como análisis de grupos funcionales cuando corresponda. También se deben proporcionar datos de análisis estructurales específicos.

Descripción de propiedades físicas, incluyendo color y forma física. Constantes físicas apropiadas, como rango de fusión, rango de ebullición, índice de refracción, constante de disociación (valor pK), rotación óptica, etc. Una descripción detallada de los procedimientos analíticos utilizados para definir los criterios.

En cuanto a las normas para productos biotecnológicos/biológicos, las recomendaciones anteriores deben considerarse y posiblemente aplicarse. Sin embargo, serán muy importantes pruebas adicionales complementarias y/o adicionales para determinar las propiedades físicas y químicas, características estructurales, actividad biológica y/o actividad inmunoquímica.

Las propiedades físicas y químicas incluyen isómeros, comportamiento electroforético y cromatográfico líquido y propiedades espectroscópicas. Las definiciones estructurales pueden incluir secuencias de aminoácidos, composiciones de aminoácidos, mapas de péptidos y estructuras de carbohidratos. Los métodos analíticos utilizados para determinar la actividad biológica y/o inmunoquímica deben ser los mismos que los utilizados para determinar la eficacia del producto.

Estos ensayos pueden incluir ensayos basados ​​en animales, cultivos celulares, bioquímicos o quelación de ligando/receptor. Las recomendaciones especiales relativas a la validación de métodos analíticos para pruebas biológicas e inmunoquímicas están fuera del alcance de esta guía si estas pruebas son necesarias para la definición de ciertos estándares.

Validación de métodos analíticos en V.IND

Para los IND, cada fase del estudio requiere datos suficientes para garantizar la correcta identificación, calidad, pureza, dosificación y/o eficacia. Los métodos analíticos y los datos requeridos para la validación del método cambiarán con la fase del estudio (21 CFR 312.23(a)(7)).

nPara obtener orientación sobre los métodos analíticos y los datos de validación de métodos que deben presentarse en los estudios de Fase 1, los patrocinadores pueden consultar la guía de la FDA: Estudios de Fase 1 de medicamentos (incluidos productos con estructura, eficacia y biotecnología claras). Contenido y formato de las solicitudes IND (noviembre de 1995).

Para obtener orientación sobre los métodos analíticos y los datos de validación de métodos que deben presentarse en los estudios de fase II y III, los patrocinadores pueden consultar la guía de la FDA: Medicamentos de fase 1 (incluidos productos técnicos estructuralmente determinados, activos y biológicos). ) Contenido y formato de CMC para aplicaciones IND (borrador, abril de 1999).

Al presentar una NDA, ANDA, BLA o PLA, se deben desarrollar y validar todos los métodos analíticos.

Contenido y formato de los métodos de análisis en instrumentos virtuales. NDA, ANDA, BLA y PLA

Cualquier método analítico presentado en una NDA, ANDA, BLA y PLA debe describirse en detalle para que los analistas calificados puedan reproducir las condiciones experimentales requeridas y obtener información consistente con las Aplicación Resultados experimentales equivalentes en humanos. Preste especial atención al método de análisis.

Si el método analítico utilizado es USP/NF u otra referencia aprobada por la FDA (por ejemplo,

Los métodos analíticos obtenidos de otra literatura publicada deben describirse como lo pueda hacer el revisor. Estos documentos no están disponibles fácilmente disponible

El contenido típico incluido en la descripción del método analítico es el siguiente:

A. Metodología básica

Para la separación se utilizó cromatografía líquida de alta resolución. El detector es un detector UV.

B Muestreo

Lo que hay que describir es: el número de muestras (como botellas, tabletas, etc.), cómo son. utilizado (es decir, muestras únicas o mixtas) y el número de réplicas para cada análisis de muestra

C Instrumento y parámetros del instrumento

Lo que se debe describir es: lista de instrumentos (p. ej., instrumento tipo, detector, tipo de columna, dimensiones, etc.) y parámetros del instrumento (por ejemplo, caudal, temperatura, tiempo de ejecución, longitud de onda establecida, etc.). Si es necesario, proporcione un diagrama esquemático de la estructura experimental (por ejemplo, explique la estructura experimental). ubicación del método de análisis de pulverización).

D. Reactivos

Lo que se debe describir es la lista de reactivos y sus especificaciones correspondientes (como USP/NF, American Chemical Society (ACS). ) reactivos analíticos). Si se utilizan reactivos caseros o reactivos comerciales mejorados, debe existir un método de preparación. Para reactivos inestables o potencialmente peligrosos, se deben indicar sus condiciones de almacenamiento, instrucciones de uso seguro y períodos de uso. E. Prueba de idoneidad del sistema

Idoneidad del sistema Los parámetros experimentales específicos y los estándares de calificación se basan en el hecho de que el instrumento, los componentes electrónicos, la operación analítica y la muestra a probar son un todo integral. Garantiza que el sistema pueda funcionar normalmente durante el proceso de análisis de muestras.

En el método analítico se deben incluir criterios apropiados de calificación de idoneidad del sistema.

Todos los métodos de análisis cromatográfico deben tener experimentos de adaptabilidad sistemáticos y los estándares de calificación correspondientes. Guía del juez CDER:>(1994 165438+Octubre) define y analiza los parámetros típicos utilizados para evaluar la idoneidad del sistema.

Los experimentos de idoneidad del sistema se recomiendan como parte de todos los métodos analíticos, no solo de los métodos cromatográficos. Independientemente del método de análisis, se deben realizar experimentos para confirmar que el sistema puede funcionar correctamente independientemente de las condiciones ambientales. Por ejemplo, la titulación generalmente requiere un experimento en blanco.

F. Preparación de estándares

Todas las soluciones estándar (como las soluciones madre, las soluciones de control de trabajo y las soluciones de control interno) deben tener métodos de preparación.

G. Proceso de operación

El proceso de operación debe describirse paso a paso de acuerdo con los pasos de la operación. La descripción debe incluir la siguiente información, según corresponda: tiempo de equilibrio, secuencia de inyección de muestra e idoneidad del sistema o parámetros de inicio. Los peligros inusuales requieren marcación.