Farmacología y toxicología de las tabletas de ambrisentan

Mecanismo de acción La endotelina-1 (ET-1) es un potente péptido autocrino y paracrino. Dos subtipos de receptores (ETA y ETB) coregulan los efectos de ET-1 sobre el músculo liso vascular y las células endoteliales. Las funciones principales de ETA son la vasoconstricción y la proliferación celular, mientras que las funciones principales de ETB son la vasodilatación, la inhibición de la proliferación y la eliminación de ET-1. Las concentraciones plasmáticas de ET-1 aumentan 10 veces en pacientes con hipertensión pulmonar y se asocian con un aumento de la presión auricular derecha media y la gravedad de la enfermedad. La concentración de ET-1 y ARNm de ET-1 en el tejido pulmonar de pacientes con hipertensión pulmonar aumentó nueve veces, concentrándose principalmente en las células endoteliales de la arteria pulmonar. Estos hallazgos sugieren que ET-1 puede desempeñar un papel importante en la aparición y desarrollo de la hipertensión pulmonar. Ambrisentan es un antagonista del receptor que se une altamente a ETA (Ki = 0,011 nM). En comparación con ETB, ETA es altamente selectivo (4000 veces). Aún se desconoce el impacto clínico de la alta selectividad sobre ETA. Farmacodinamia Electrofisiología cardíaca En un estudio de grupos paralelos, aleatorizado, controlado con tratamiento activo y con placebo, los sujetos sanos se dividieron en tres grupos. El primer grupo fue tratado inicialmente con 10 mg de Vanrex una vez al día y luego se aumentó a 40 mg de moxifloxacina. una vez al día; el segundo grupo primero tomó un placebo y luego cambió a 400 mg de moxifloxacina una vez al día; Verrenic 10 mg una vez al día no tiene ningún efecto significativo sobre el intervalo QTc. La dosis de 40 mg de este fármaco prolongó el QTc medio, con un Tmax de 5 ms y un límite superior del intervalo de confianza del 95% de 9 ms. No se espera que se produzca una prolongación significativa del intervalo QTc en pacientes que toman de 5 a 10 mg de Verrenic al día sin el uso concomitante de inhibidores metabólicos. Carcinogénesis, mutagenicidad y deterioro de la fertilidad Estudio de carcinogénesis oral en ratas durante hasta dos años (dosis iniciales de 10, 30 y 60 mg/kg/día, como mg/m[sup]2 [/sup] basado en 8- 48 veces la dosis máxima recomendada [MRHD] para humanos) y ratones (dosis iniciales de 50, 150 y 250 mg/kg/día, ya que mg/m[sup]2 [/sup] se basa en 28-140 veces de MRHD). En el estudio con ratas, la dosis se redujo a 40 y 20 mg/kg/día en la semana 51 en los grupos de machos y hembras de dosis alta y media, respectivamente, debido al efecto sobre la supervivencia. Los grupos de hombres y mujeres con dosis altas se suspendieron en las semanas 69 y 93, respectivamente. La única evidencia de carcinogenicidad asociada con ambrisentan fue una tendencia positiva en la incidencia combinada de tumores de células basales benignos cutáneos/subcutáneos y carcinoma de células basales en ratas macho en el grupo de dosis media (el grupo de dosis alta fue excluido del análisis). y el desarrollo de fibroadenoma mamario en hombres del grupo de dosis alta. En el estudio con ratones, a los grupos de machos y hembras que recibieron dosis altas se les redujeron las dosis a 150 mg/kg/día en la semana 39 y se les suspendió por completo en la semana 96 (machos) o en la semana 76 (hembras). Ambrisentan no se asoció con tumores en ningún grupo de dosis en ratones. Los ensayos de aberración cromosómica en linfocitos humanos cultivados detectaron resultados positivos de carcinogenicidad (fármacos utilizados en concentraciones que producen una toxicidad de moderada a alta). No hay evidencia de genotoxicidad de ambrisentan en bacterias in vitro (prueba de Ames) o en ratas in vivo (prueba de micronúcleos, ensayo de síntesis de ADN). La administración prolongada de antagonistas de los receptores de endotelina se asocia con atrofia de los túbulos testiculares y alteración de la fertilidad en roedores. Se observó degeneración de los túbulos testiculares en ratas alimentadas con ambrisentan en dosis ≥10 mg/kg/día (8 veces la MRHD) durante 2 años. También se observó un aumento de la morbilidad testicular en ratones alimentados con ambrisentan durante 2 años en dosis ≥50 mg/kg/día (28 veces la MRHD). En estudios de fertilidad en los que ratas macho fueron alimentadas con ambrisentan en dosis ≥50 mg/kg/día [236 veces la MRHD], se observaron efectos sobre el recuento de espermatozoides, la morfología de los espermatozoides, la capacidad de apareamiento y la fertilidad. Tampoco se observaron efectos sobre la fertilidad ni sobre la histopatología del esperma con una dosis de 10 mg/kg/día.