Noticias Académicas|¿Cómo pueden las tecnologías unicelulares y espaciales avanzar en la investigación del cáncer de mama?
Desde el estudio de la expresión genética unicelular en el microambiente tumoral hasta el atlas de tipos de células tumorales basado en la expresión genética espacial local, con la llegada de las tecnologías espaciales y unicelulares, el campo del cáncer de mama La investigación ha logrado grandes avances.
¿Basado en el cáncer de mama con receptor hormonal positivo, HER2 positivo y triple negativo (cáncer de mama triple negativo) [1]? Según la expresión genética relacionada, el cáncer de mama se puede subdividir en cinco subtipos moleculares. Sin embargo, los científicos saben relativamente poco sobre el complejo microambiente tumoral (TME) del cáncer de mama, cómo los tumores interactúan con el sistema inmunológico y otras células y tejidos circundantes, y qué significa esta actividad para el pronóstico y el tratamiento. Con la llegada de las tecnologías unicelulares y espaciales, los científicos están cerrando esta brecha de conocimiento. Aquí, seleccionamos cuatro artículos en los que los investigadores han logrado grandes avances en la definición y caracterización del cáncer de mama a nivel unicelular. A través de estos estudios, podemos comprender mejor los mecanismos detrás del desarrollo y la metástasis de diferentes tipos de cáncer de mama y, al mismo tiempo, impulsar la investigación traslacional y los ensayos clínicos hacia un tratamiento personalizado, aportando esperanza al tratamiento del cáncer de mama.
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Creación de un atlas: mapeo del cáncer de mama humano con resolución unicelular y espacial
En el primer estudio “Cáncer de mama humano unicelular y resolución espacial en "Analyzing the Atlas" [2], los investigadores dirigidos por el Dr. Sunny Wu del Instituto Garvan de Investigación Médica utilizaron la expresión del gen unicelular de Chromium y la expresión del gen espacial de Visium para crear un mapa transcriptoma unicelular del cáncer de mama con resolución espacial. La secuenciación de ARN unicelular (scRNA-seq) se realizó en 26 tumores primarios y se identificaron todos los tipos de células principales en todos los tumores y subtipos. Combinando el método compatible con scRNA-seq que desarrollaron para la subtipificación molecular intrínseca con firmas genéticas identificadas a partir de datos de scRNA-seq, es posible identificar módulos genéticos (GM) repetitivos que contribuyen a la heterogeneidad celular común en tumores o grupos de genes expresados simultáneamente. y visualizar tumores.
Utilizando la expresión del gen espacial Visium de seis muestras, se encontró que GM3 (EMT, IFN, MHC) y GM4 (marcadores de proliferación) estaban enriquecidos en muestras de cáncer de mama triple negativo, mientras que GM1 y GM5 (ER , lumen ) se enriquecieron en los casos con receptores de estrógeno positivos. Curiosamente, se descubrió que los fenotipos GM3 y GM4 aparecían sólo en áreas de cáncer de mama donde otros fenotipos estaban ausentes. Al caracterizar mejor los tumores de mama a nivel unicelular y espacial, sus atlas se pueden utilizar para mejorar la clasificación del cáncer de mama.
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Caracterización de la metástasis del cáncer de mama mediante el seguimiento de la expansión clonal
En el segundo estudio, "la ubicación de la metástasis del cáncer de mama determina su composición clonal y las características del retrotranscriptoma". [3], los científicos dirigidos por el Dr. Jean Berthelet del Instituto del Cáncer Olivia Newton-John utilizaron tecnología de códigos de barras ópticos y perfiles de expresión genética unicelular para estudiar la red de interacción de las células clonales durante la metástasis del cáncer de mama triple negativo. En comparación con otros subtipos de cáncer de mama, el cáncer de mama triple negativo tiene un peor pronóstico y un mayor riesgo de recurrencia.
ScRNA-seq se realizó en una línea celular de cáncer de mama triple negativo y subclones con código de barras de dos sitios metastásicos (pulmón e hígado). Se encontró que las metástasis eran altamente policlonales en el pulmón pero no en el hígado. Además, los cambios en los transcriptomas subclonales indican que los subclones que son dominantes en el tumor primario siguen siendo dominantes en el tejido metastásico. Al comparar los perfiles de expresión genética de diferentes subclones de códigos de barras, se determinaron las características impulsoras de 1.366 sitios de transferencia de genes expresados diferencialmente. La vía del factor de necrosis tumoral α está fuertemente regulada al alza en el pulmón en comparación con las metástasis hepáticas. Estos resultados indican que el TME impulsa la heterogeneidad de las lesiones metastásicas.
03
Predicción de biomarcadores de células T para una inmunoterapia eficaz de bloqueo de puntos de control inmunológico
En el tercer estudio “Mama durante el tratamiento anti-PD1 en "Mapa de células individuales de Cambios tumorales en pacientes con cáncer" [4], Ayse Bassez, estudiante de doctorado en el Centro VIB-Kullevin, llevó a los científicos a utilizar el transcriptoma y el inmunoensayo para construir un mapa unicelular de los cambios tumorales. El bloqueo de puntos de control inmunológico (BCI) más quimioterapia puede mejorar la respuesta al tratamiento [5], pero no todos los pacientes responden al BCI neoadyuvante. Para explorar por qué, trataron a 40 pacientes con anti-PD1, una terapia común con anticuerpos ICB, antes de la quimioterapia y siguieron los cambios en los tumores.
En dos cohortes (una que recibió anti-PD1 y otra que recibió quimioterapia y luego anti-PD1), se mapearon biopsias coincidentes antes y después del tratamiento con scRNA-seq y receptores de células T. Nueve pacientes tuvieron expansión clonal de células T después del tratamiento. Al seleccionar las etapas de tratamiento y expansión de las células T, utilizando datos de scRNA-seq, se encontró que las células T que expresan PD1 aumentaron después del tratamiento anti-PD1. Se identificaron genes expresados diferencialmente entre células T expandidas y no expandidas antes del tratamiento, y se descubrió que las firmas de expresión en las células T eran útiles para predecir la expansión de las células T. Los perfiles inmunes de TME previos al tratamiento asociados con la expansión de las células T después del tratamiento anti-PD1 pueden proporcionar información sobre los biomarcadores clínicos.
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Abordar la heterogeneidad del carcinoma ductal in situ (etapa temprana del cáncer de mama)
En el cuarto estudio, "El análisis genómico revela el carcinoma ductal de mama en situ" "Población heterogénea" [6], un equipo de científicos dirigido por Satoi Nagasawa, MD, PhD, Universidad de Tokio, utilizó la expresión del gen espacial Visium para revelar la diversidad celular en tumores de cáncer de mama. El carcinoma ductal in situ (CDIS) es una etapa temprana del cáncer de mama que puede convertirse en un carcinoma ductal invasivo. Sin embargo, es difícil determinar quién necesita una cirugía de alto riesgo, por lo que es importante identificar los factores de riesgo para su evaluación y tratamiento.
En este estudio, los investigadores primero seleccionaron y validaron factores de riesgo genómicos para las mutaciones DCIS-GATA 3 y PIK3CA utilizando métodos tradicionales. El análisis del transcriptoma espacial del DCIS utilizando tres casos específicos reveló que las células DCIS con mutaciones GATA3 a veces se convierten en cánceres agresivos. Sin embargo, las células CDIS con mutaciones PIK3CA no causan cáncer. En conclusión, será importante una clasificación más precisa del CDIS utilizando nuevos marcadores para determinar el tratamiento correcto.
05
Mejor diagnóstico y tratamiento.
Claramente, las tecnologías espaciales y unicelulares están avanzando en nuestra comprensión del desarrollo, la progresión y el tratamiento del cáncer de mama más allá de lo que se imaginaba con los enfoques tradicionales. Ya sea utilizando perfiles de transcriptoma espacial recién creados o utilizando expresión genética y perfiles inmunológicos para caracterizar mejor los estados patológicos, los investigadores clínicos están cada vez más al mando de un mejor método de diagnóstico, estratificación y tratamiento personalizado del cáncer de mama.
Referencia
? Perfiles de transcripción posicional y reversible. Ciencia avanzada 7: eabf4408 (2021). doi: 10.1126/sciadv.abf 4408
Bassez A, et al.: Mapeo unicelular de cambios intratumorales durante el tratamiento anti-PD1 en pacientes con cáncer de mama. NAT Med 27:820–832(2021). doi: 10.1038/s 41591-021-01323-8
Schmid P, et al. Atezolizumab combinado con nab-paclitaxel como tratamiento de primera línea del cáncer de mama triple negativo irresecable, localmente avanzado o metastásico (asistencia 130): Últimos resultados de eficacia de un ensayo de fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Oncología de Lancet 21:44–59 (2020). doi: 10.1016/S1470-2045(19)30689-8
El mapa genómico revela una población heterogénea de carcinoma ductal de mama in situ.
Bioma 4: 438 (2021). doi:10.1038/s 42003-021-01959-9