¿Cómo saber si las células han envejecido?
La Escuela de Errores del Mecanismo Molecular
La senescencia celular se debe a la acumulación de "errores" provocados por la falta de perfecta reparación de diversos componentes celulares tras ser dañados por los agentes internos y externos. ambiente, lo que resulta en senescencia celular. Según las diferentes interpretaciones de los factores principales y dominantes que conducen a los "errores", se puede dividir en diferentes teorías, cada una de las cuales tiene evidencia experimental.
Teoría de la acumulación de desechos metabólicos
Cuando los productos metabólicos de las células se acumulan hasta una cierta cantidad, dañarán las células y provocarán el envejecimiento. El depósito de lipofuscina en mamíferos es un ejemplo típico. La lipofuscina es un cuerpo gigante reticulado formado por la condensación de proteínas de larga vida con ADN y lípidos. Los lisosomas secundarios son donde se forma la lipofuscina. Debido a su estructura densa, la lipofuscina no puede hidrolizarse ni excretarse completamente fuera de las células, lo que provoca un aumento de la deposición dentro de las células y dificulta el intercambio de material celular y la transmisión de señales. Con el tiempo conduce al envejecimiento celular. También se ha descubierto que la lipofuscina y los depósitos vasculares cerebrales en la enfermedad de Alzheimer (EA) contienen proteína β-amiloide, por lo que la β-AP puede usarse como índice diferencial de la EA.
Teoría del entrecruzamiento de macromoléculas
El entrecruzamiento excesivo de las macromoléculas es un factor importante en el envejecimiento. Por ejemplo, el entrecruzamiento del ADN y el entrecruzamiento del colágeno pueden dañar sus funciones y causar. envejecimiento. El entrecruzamiento del colágeno está clínicamente estrechamente relacionado con la arteriosclerosis y la enfermedad microvascular.
Teoría de los radicales libres
Los radicales libres son un tipo de átomos o grupos funcionales con electrones desapareados que se forman instantáneamente y son omnipresentes en los sistemas biológicos. Los hay de muchos tipos y cantidades, y son productos intermedios muy activos en estado de transición. Por ejemplo, el O2ˉ, el OH y el metabolito reactivo del oxígeno ROM. Las células normales tienen sistemas de defensa para eliminar los radicales libres, incluidos sistemas enzimáticos y no enzimáticos. El primero incluye: superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT), glutatión peroxidasa (GSH-PX) y los sistemas no enzimáticos incluyen aceptores de electrones como la vitamina E y las quinonas. Los radicales libres tienen propiedades químicas activas y pueden atacar macromoléculas como el ADN, las proteínas y los lípidos en los organismos, causando daños como rotura del ADN, entrecruzamiento e hidroxilación de bases. Las proteínas se desnaturalizan y se inactivan, y los ácidos insaturados de los lípidos de la membrana se oxidan, lo que reduce la fluidez. Los experimentos muestran que el OH8dG en el ADN aumenta con la edad. OH8dG perdió completamente la especificidad del emparejamiento de bases. No solo se leyó mal OH8dG, sino que la citosina adyacente también no coincidió. Una gran cantidad de experimentos han demostrado que aumentar la actividad de la superóxido dismutasa y las enzimas antioxidantes puede retrasar el envejecimiento del cuerpo. Sohal et al. (1994, 1995) introdujeron genes de superóxido dismutasa y catalasa en Drosophila, haciendo que las plantas transgénicas tengan una copia más de estos dos genes enzimáticos que las silvestres. Como resultado, la actividad enzimática en las plantas transgénicas aumentó significativamente y se amplió la edad promedio y la esperanza de vida máxima.
Teoría de la mutación somática
Se cree que la acumulación de mutaciones inducidas y espontáneas y la pérdida de genes funcionales reducen la síntesis de proteínas funcionales, provocando senescencia y muerte celular. Por ejemplo, la radiación puede causar síntomas de envejecimiento en mamíferos jóvenes que son muy similares al envejecimiento normal en los individuos.
Teoría de la reparación del daño del ADN
Los factores físicos y químicos exógenos y la libertad endógena pueden básicamente causar daño al ADN. Los humanos normales tienen un mecanismo de reparación del ADN que puede reparar el ADN dañado. Pero a medida que envejecemos, esta capacidad de reparación disminuye, lo que lleva a la acumulación de errores en el ADN y, finalmente, las células envejecen y mueren. La reparación del ADN es desigual. Se da prioridad a los genes transcripcionalmente activos y a la región transcrita dentro del mismo gen. La reparación completa sólo se produce durante la fase de replicación del ADN de la división celular. Esta es la razón por la que las células madre pueden permanecer jóvenes para siempre.
Ptolomyasa
Hay telómeros en ambos extremos de los cromosomas. Cuando las células se dividen varias veces, los telómeros se extienden hacia adentro y el ADN normal se daña.
Teoría del entrecruzamiento natural de biomoléculas
Al demostrar el mecanismo molecular del envejecimiento biológico, esta teoría señala que el cuerpo biológico es un sistema químico inestable y es una estructura disipativa. Varias biomoléculas del sistema tienen una gran cantidad de grupos activos, que deben interactuar entre sí para producir reacciones químicas, lo que permite que las biomoléculas se entrecrucen lentamente para estabilizar su actividad química. A medida que pasa el tiempo, aumenta el grado de reticulación, disminuye el consumo de grupos activos de biomoléculas y la estructura molecular original cambia gradualmente. La acumulación de estos cambios conduce gradualmente al envejecimiento de los tejidos biológicos.
Por un lado, estos cambios en biomoléculas o genes mostrarán productos génicos con diferentes actividades o incluso funciones completamente modificadas. Por otro lado, también interferirán con el reconocimiento y la unión de la ARN polimerasa, afectando así a la actividad de transcripción. Se manifiesta como el cambio ordenado de la actividad de transcripción del gen. La pérdida gradual conduce a cambios fenotípicos progresivos y regulares en las células y tejidos, e incluso al envejecimiento y la muerte. Los argumentos básicos para utilizar la teoría del entrecruzamiento natural de las biomoléculas para demostrar el mecanismo molecular del envejecimiento biológico se pueden resumir de la siguiente manera: en primer lugar, varias biomoléculas no son estáticas, sino que experimentan cambios progresivos con el tiempo según un determinado patrón natural. -enlace. En segundo lugar, la reticulación natural gradual hace que las biomoléculas se conecten lentamente, la energía del enlace intermolecular continúa aumentando y las capacidades de disolución e hinchazón disminuyen y pierden gradualmente. Su fenotipo se caracteriza por el envejecimiento celular y tisular. En tercer lugar, el entrecruzamiento natural progresivo conduce a la inactivación ordenada de genes, lo que hace que las células crezcan y se diferencien según patrones específicos, lo que hace que los organismos muestren un proceso dinámico programado y modelado de crecimiento, desarrollo, envejecimiento e incluso muerte.
La escuela de genética de mecanismos moleculares
cree que el envejecimiento es un proceso evolutivo natural determinado por la genética. Todas las células tienen un programa predeterminado inherente para determinar su vida útil. La vida útil de las células determina las diferencias en la vida útil de las especies, mientras que los factores externos solo pueden cambiar la vida útil de las células dentro de un rango limitado.
Teoría de la división celular limitada
L L.Hayflick (1961+0) informó que el número de proliferaciones de fibroblastos humanos in vitro es limitado. Posteriormente, muchos experimentos demostraron que el número de divisiones de células animales normales, ya sea cultivadas in vivo o in vitro, siempre tiene un "valor extremo". Este valor se denomina límite "Hayflick", también conocido como número máximo de divisiones. Por ejemplo, los fibroblastos embrionarios humanos sólo pueden proliferar durante 60 a 70 generaciones in vitro. Generalmente se cree que la cantidad de proliferación celular está relacionada con la longitud del ADN telomérico. Harley et al. 1991 descubrieron que el ADN de los telómeros de los cromosomas de las células somáticas se acortará a medida que aumente el número de divisiones celulares. Una vez que se replica el ADN, los telómeros se acortan en un segmento. Cuando los telómeros se acortan hasta cierto punto y alcanzan el punto de Hayflick, las células dejan de replicarse y declinan. Los datos muestran que los telómeros de los fibroblastos humanos se acortan entre 14 y 18 pb por año. Se puede observar que los telómeros de los cromosomas funcionan como contadores de división celular y pueden recordar el número de divisiones celulares. La longitud de los telómeros también está relacionada con la actividad de los telómeros. La telomerasa es una transcriptasa inversa que puede sintetizar ADN telomérico utilizando su propio ARN como plantilla. La actividad de la telomerasa es alta en las espermatogonias y las células tumorales (como las células HeLa), mientras que la actividad de la telomerasa es muy baja en las células somáticas normales.
Teoría de la inactivación repetida de genes
Las secuencias repetidas de ADN genómico eucariota no sólo aumentan la cantidad de información genética, sino que también son una forma de proteger la información genética del daño causado por moléculas oportunistas. La duplicación selectiva de genes principales es un mecanismo protector del genoma y puede ser un factor que determine la tasa de envejecimiento celular. Después de que una copia de un gen replicante se destruye o se desactiva selectivamente, otras copias se activan hasta que la última copia se agota y la célula muere debido a la falta de algunos productos importantes. Los experimentos muestran que la sensibilidad transcripcional de genes repetidos en células de hígado de ratón disminuye con la edad. La cantidad de genes de ARNr de mamíferos disminuye con la edad.
Teoría genética del envejecimiento
Las estadísticas muestran que la duración de la vida de un niño está relacionada con la duración de la vida de los padres. Varios animales tienen una esperanza de vida media y máxima bastante constante. Los adultos con progeria comienzan a envejecer a los 39 años y terminan su vida a los 47 años. Los niños con progeria parecen envejecer significativamente al año de edad y mueren prematuramente entre los 12 y los 18 años. Desde esta perspectiva, la esperanza de vida de una especie depende principalmente del material genético. Puede haber algunos "genes de longevidad" o "genes de envejecimiento" en la cadena de ADN para determinar la esperanza de vida de un individuo. Los estudios han demostrado que algunos genes relacionados con la senescencia (SAG) son particularmente activos cuando las células envejecen y sus niveles de expresión son mucho más altos que en las células jóvenes. Se ha encontrado SAG en los cromosomas humanos 1, 4 y X, y los estudios sobre nematodos han demostrado que los genes pueden afectar el envejecimiento y la esperanza de vida. La vida media de Caenorhabditis elegans es de sólo 3,5 días. Una mutación de un solo gen en la edad de 1 año puede aumentar la esperanza de vida promedio en un 65% y la esperanza de vida máxima en un 110%. El mutante age-1 tiene una fuerte actividad enzimática antioxidante contra el H2O2. La investigación sobre el síndrome de progeria ha encontrado una mutación en la helicasa, situada en el brazo corto del cromosoma 8, llamada gen WRN. La investigación sobre la EA ha descubierto que está relacionada con al menos cuatro mutaciones genéticas.
Entre ellas, las mutaciones en el gen precursor del amiloide (APP) hacen que el producto genético β-amiloide se deposite fácilmente en el tejido cerebral, lo que provoca mutaciones genéticas.