El mecanismo de acción de la cefepima
1.2 Actividad antibacteriana in vitro
1.2.1 Actividad antibacteriana frente a bacterias Gram-positivas Múltiples estudios sobre la eficacia antibacteriana de este producto frente a bacterias Gram-positivas han confirmado que este producto es eficaz contra las bacterias Gram-positivas. Tanto las bacterias sensibles como las resistentes a los medicamentos tienen una fuerte actividad antibacteriana. Cefpiproximate tiene una fuerte actividad antibacteriana contra Staphylococcus aureus. La concentración inhibidora mínima (CMI90) para la mayoría de las cepas del 90% es inferior a 4 μg·mL-1. A excepción del Staphylococcus aureus hemolítico, la MIC90 es de 8 μg·mL-1. Según el valor MIC50/MIC90, este producto tiene la misma capacidad anti-Staphylococcus aureus que la vancomicina, la teicoplanina y el linezolid. Además, el producto es eficaz contra MRSA, VISA y VRSA adquiridos. Los experimentos con animales muestran que ya sea este producto o vancomicina, la tasa de mortalidad de los animales infectados con MRSA es 50, mientras que la tasa de mortalidad de los animales infectados con VISA es 67 y este producto es solo 8.
Este producto es eficaz contra la mayoría de Streptococcus pneumoniae resistentes a penicilinas, macrólidos y fluoroquinolonas. Enterococcus faecalis y Enterococcus faecalis que son sensibles a la ampicilina también tienen una alta actividad antibacteriana. La actividad antibacteriana de este producto contra Enterococcus faecium es única entre las cefalosporinas, lo que se atribuye a su alta afinidad por las PBP. Enterococcus faecalis resistente a la vancomicina tiene una alta actividad, mientras que Enterococcus faecalis resistente a la vancomicina tiene una actividad baja. Carece de afinidad por la PBP5 expresada por enterococos resistentes a ampicilina y, por tanto, es inactiva frente a estas bacterias.
1.2.2 Actividad antibacteriana contra bacterias Gram-negativas La actividad antibacteriana de este producto contra bacterias Gram-negativas varía mucho entre las diferentes cepas. Por ejemplo, E. coli ESBL-negativa, Klebsiella pneumoniae y Proteus mirabilis tienen concentraciones inhibidoras mínimas muy bajas. Es activo contra especies de Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis y Neisseria. La CIM50 y la CIM90 de otras bacterias gramnegativas son comparables a las del imipenem, pero su eficacia no es tan buena como la de la ciprofloxacina. En particular, no tiene ningún efecto evidente sobre bacterias Gram negativas no fermentadoras como Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter, Escherichia coli ESBL-positiva y Klebsiella pneumoniae.
1.2.3 Actividad antibacteriana contra bacterias anaeróbicas: La actividad antibacteriana de este producto es similar a la de ceftriaxona, ceftazidima y cefepima, pero es ligeramente menos efectiva contra Bacteroidetes como Bacteroides fragilis y es menos efectiva. contra la cefoxitina. El Bacteroides fragilis resistente está inactivo. Tiene buenos efectos sobre Propionibacterium acnes, Peptostreptococcus anaeróbicos, Clostridium, agar Porphyromonas y la mayoría de Porphyromonas. Las CIM de Clostridium aerogenes y Clostridium difficile fueron inferiores a las de otras cefalosporinas, pero la actividad antibacteriana de Clostridium aerogenes, Prevostella y Veirococcus fue inferior a la de cefepima.
Estabilidad y resistencia farmacológica del 1.3
Existen diferentes opiniones respecto a su estabilidad frente a las β-lactamasas. Hebeisen et al. creen que la cefepima, similar a muchas cefalosporinas de tercera generación, es insensible a una variedad de β-lactamasas in vitro y tiene una tasa de hidrólisis extremadamente baja.
Su buena actividad antibacteriana frente a E. coli radica en su alta estabilidad frente a la beta-lactamasa de clase A producida por E. coli. Su estabilidad frente a la β-lactamasa de clase C determina su fuerte efecto antibacteriano frente a Citrobacter freundii y Enterobacter cloacae resistentes a cefotaxima. Pero es inestable para algunas β-lactamasas de espectro extendido (como TEM1, TEM2, etc.). ) y es más débil que la cefepima y, por lo tanto, no puede usarse como tratamiento para las bacterias productoras de BLEE. Ali et al. creen que también será hidrolizado por la mayoría de las BLEE y MBL. En resumen, la cefepima no se usa para tratar bacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido.
Después de repetidos estudios de pases, no se observó más resistencia a cefepima por MRSA o PRSP. Cefpiproxe es relativamente estable frente a las β-lactamasas de clase C y muestra una tendencia de inducción débil, o se pueden seleccionar cepas mutantes estables de cepas que producen dichas enzimas.
Características farmacocinéticas del 1,4
El cefpiproxe es poco soluble en agua y no puede disolverse completamente a pH fisiológico. The Swiss Barcelona Company y Johnson & Johnson desarrollaron conjuntamente un profármaco cefpiproxe soluble en agua. (BAL-57881) se puede descomponer rápidamente en cefpiproxe, diacetilo y dióxido de carbono en plasma. Este proceso de conversión está mediado por la esterasa A plasmática.
Una única dosis intravenosa de cefpiproxilo se distribuye rápidamente en los tejidos. Las concentraciones son más altas en los riñones (relación entre tejido y plasma = 1,3), seguidas de la pulpa dental, el hígado, la piel y los pulmones. En el epitelio mucoso, las concentraciones de cefepima aumentan al mismo ritmo que la dosis del fármaco y la concentración del fármaco en el líquido que recubre las células epiteliales es mayor que en el tejido pulmonar. Los experimentos con animales muestran que es la cefepima, no sus metabolitos, la que desempeña un papel antibacteriano. Administración de cefpipiproxil en un modelo de conejo de osteomielitis inducida por MRSA. Los resultados mostraron que la concentración de cefpiproxe tanto en la matriz ósea como en la médula ósea excedió la CIM de MRSA.
La concentración plasmática del fármaco alcanza su máximo 30 minutos después de la inyección, y la vida media de eliminación es de aproximadamente 3 horas. 750 mg cada 1,2 h es una dosis adecuada. La concentración sanguínea de este producto sigue siendo mayor que la CMI de MRSA 7 a 9 horas después de la administración. Este producto rara vez se metaboliza en el hígado y se excreta principalmente por la orina. Se elimina entre un 82% y un 88% en 24 horas. El principal método de eliminación es la filtración glomerular y la concentración de cefepima en la orina sólo representa del 0,7 al 2,2 de la solución inyectable.
Reacciones adversas del 1,5
La cefpiramida es bien tolerada, registrándose sólo reacciones adversas leves o moderadas. La reacción adversa más común en voluntarios sanos fue la disgeusia, que ocurrió principalmente durante la infusión. Puede ser causada por el diacetilo producido cuando el profármaco cefepima se convierte rápidamente en cefepima (el diacetilo tiene olor a caramelo). Las reacciones adversas más comunes después de la interrupción son vómitos y náuseas. Cuando se tomaron 750 mg de este producto en dosis divididas, 3 casos experimentaron reacciones adversas de leves a moderadas, como dolor de cabeza y aumento de la alanina aminotransferasa (ALT), y no se informaron anomalías en el electrocardiograma. La incidencia de reacciones graves relacionadas con el tratamiento (como anafilaxia o colitis fusiforme) es muy baja (
Estudios clínicos de 1,6
Actualmente, los modelos de infección animal (incluidas neumonía, inflamación endocárdica y modelos de osteomielitis) se han utilizado para estudiar su eficacia in vivo. Los estudios clínicos en humanos se limitan a estudios de infecciones complicadas de la piel y los tejidos blandos de la piel (cSSSI), neumonía adquirida en la comunidad (CAP) y neumonía adquirida en el hospital (HAP p). >
El ensayo clínico de fase II de cefepima es un ensayo abierto, multicéntrico y no controlado. El objetivo es determinar la eficacia clínica y la seguridad de este producto contra las cSSSI. El primer ensayo clínico de Fase III se realizó en junio de 2004 (065438), estudiando principalmente su eficacia en el tratamiento de infecciones de la piel y tejidos blandos causadas por Staphylococcus aureus resistente a los medicamentos. El segundo ensayo clínico de Fase III (Estudio de eficacia de cSSSI) a diferencia de la primera fase. 3, incluyó infecciones del pie diabético causadas por bacterias gramnegativas y se comparó con vancomicina y ceftazidima. El estudio clínico (CAP) es un estudio aleatorizado y doble ciego que compara. este producto con linezolid y ceftriaxona.
Para comprender la eficacia de este producto en la neumonía adquirida en el hospital (incluida la neumonía por ventilador), se realizó un ensayo controlado, aleatorizado, doble ciego y multicéntrico, y se comparó este producto con linezolid y ceftazidima.
En resumen, los ensayos clínicos de cefepima lograron el criterio de valoración principal de no inferioridad, ya sea en el tratamiento de cSSSI o de NAC y HAP, y la incidencia de reacciones adversas fue similar a la del grupo control.
Aplicación clínica de 1.7
La inyección de cefpiramida aplicada por una empresa suiza en Barcelona fue aprobada para su comercialización en Canadá y Suiza en 2008 (los nombres comerciales son Zeftera y Zevtera respectivamente) para el tratamiento de SSSI incluyendo Infecciones del pie diabético. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) ha aprobado: para las cSSSI causadas por bacterias Gram-positivas, se deben inyectar 500 mg por vía intravenosa cada 12 horas (infusión de 1 hora) durante un total de 7 a 14 días para las infecciones del pie diabético causadas por; Bacterias Gram negativas, etc. 500 mg cada 8 horas (infusión de 2 h), de 7 a 14 días. En pacientes con insuficiencia renal, la dosis debe reducirse adecuadamente. Es el fármaco de elección para el tratamiento de la neumonía asociada a la atención sanitaria (HCAP) debido a su actividad antibacteriana de amplio espectro, incluso contra Staphylococcus aureus resistente a la meticilina.