¿Son las mujeres susceptibles al cáncer de pulmón? ¿Son los no fumadores la mayoría? Revelando diferencias en mutaciones genéticas.
“¿Cáncer de pulmón? ¡Estarás bien si no fumas!” En comparación con Europa y Estados Unidos, la cantidad de personas que padecen cáncer de pulmón en la provincia china de Taiwán es mayor que la de fumadores, ¡y la cantidad de pacientes femeninas está aumentando más rápido que la de pacientes masculinos! ¿Por qué los no fumadores padecen cáncer de pulmón?
El "Plan Moonshot contra el cáncer de la provincia de Taiwán", dirigido por Chen Yutian, director del Instituto de Química de la Academia Sínica, está compuesto por un equipo de investigación compuesto por la Academia Sínica, la Universidad Nacional de Taiwán, la Universidad Médica de Taipei y Taichung Rongzhong. Un análisis en profundidad ¡El genoma y el proteoma de pacientes con cáncer de pulmón en la provincia china de Taiwán han encontrado la causa clave de la enfermedad! El maravilloso artículo se publicó en la importante revista internacional "Cell" en julio de 2020 y apareció en la portada de este número. ¡Descubrámoslo a través de la investigación a continuación!
El cáncer de pulmón es muy diferente entre Oriente y Occidente.
El cáncer ha sido durante mucho tiempo una de las diez principales causas de muerte en mi país, y el cáncer de pulmón ocupa el primer lugar en mortalidad entre los cánceres. Además, la mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón suelen descubrirse en una fase avanzada, con una tasa de supervivencia a cinco años inferior al 10%. No sólo en la provincia china de Taiwán, el cáncer de pulmón es el cáncer más común en el mundo y la principal causa de muerte por cáncer. Pero, ¿sabes qué? ¡El cáncer de pulmón en el este de Asia es muy diferente al de Europa y Estados Unidos!
En términos de hábitos de fumar, los no fumadores representan alrededor del 20% de los pacientes con cáncer de pulmón en Occidente; en la provincia china de Taiwán, más de la mitad de los pacientes no fuman y más del 90% de ellos. Las pacientes femeninas con cáncer de pulmón nunca han fumado.
Desde una perspectiva de género, la mayoría de las personas en Occidente padecen cáncer de pulmón, mientras que menos del 30% son mujeres. La incidencia de cáncer de pulmón entre las mujeres en la provincia china de Taiwán aumenta año tras año. El año pasado (2019), la incidencia de cáncer de pulmón entre las mujeres superó por primera vez a la de los hombres.
En términos de edad de aparición, la edad promedio del cáncer de pulmón en Taiwán, China, es de 5 a 10 años antes que en Occidente, y las mujeres en Taiwán, China, son 5 años antes que los hombres. Por lo tanto, en comparación con los occidentales, las pacientes femeninas con cáncer de pulmón en la provincia china de Taiwán tienden a rejuvenecer entre 10 y 15 años antes.
El "Proyecto Taiwan Cancer Moonshot" dirigido por Chen Yutian, director del Instituto de Química de la Academia Sínica, llevó a cabo un análisis en profundidad de los genomas y proteomas de pacientes con cáncer de pulmón en la provincia china de Taiwán y encontró la causa clave. El artículo se publicó en la importante revista internacional "Cell" en julio de 2020 y ganó la portada de este número. Figura │ Las células identifican firmas mutacionales del cáncer de pulmón de no fumadores a partir de genes.
En resumen, el número de pacientes con cáncer de pulmón en el este de Asia es "más no fumadores que fumadores, y la proporción de mujeres es extremadamente alta" (nota: el número de mujeres en otros países no es necesariamente mayor que la de los hombres). ¿Por qué sucede esto? El equipo comenzó con los genes, porque el cáncer es causado por mutaciones genéticas.
Por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una proteína situada en la membrana celular y se encarga de transmitir mensajes que favorecen el crecimiento celular. Si su gen muta, producirá EGFR estructuralmente anormal, que enviará continuamente señales de crecimiento a las células, lo que provocará que las células crezcan y se diferencien para formar cáncer, o incluso que hagan metástasis a otras partes, lo que eventualmente provocará la muerte del paciente. Más del 50% de los pacientes con adenocarcinoma de pulmón en Taiwán tienen mutaciones en el gen EGFR, mientras que menos del 15% en Europa y Estados Unidos.
El equipo de la Academia Sínica colaboró con colegas investigadores de la Universidad Provincial de Taiwán, la Facultad de Medicina de Taipei y la Universidad Taichung Rongzong para obtener tejido canceroso y tejido normal circundante de pacientes con cáncer de pulmón, extraer ADN, secuenciar genes y compararlos. Los genes ocurren mutaciones y descubre las características de las mutaciones de los pacientes con cáncer de pulmón en la provincia china de Taiwán.
Finalmente, se concluyó que los genes de las células cancerosas de pacientes con cáncer de pulmón no fumadores en la provincia china de Taiwán tienen cinco características de mutación, que son muy diferentes a las de Occidente.
¿Cuáles son las características de la variación? El ADN está compuesto por cuatro nucleótidos diferentes, que pueden abreviarse como A, T, C o G según las bases contenidas en los nucleótidos. Actualmente se han descubierto 6 mutaciones de bases en el cáncer: C>A (C muta en a), C>g, C>T, T>a, T>c, T>g. Si se combinan tres nucleósidos mirando los ácidos juntos, es decir, la base mutada. y una base a la izquierda y a la derecha, hay 96 mutaciones (4× 6× 4 = 96). Estas 96 mutaciones, cada muestra representa una proporción diferente, se denominan "firmas de mutación".
Chen Zhuoyu, investigador asociado del Instituto de Estadística de la Academia Sínica, contó 103 muestras de pacientes y determinó que el cáncer de pulmón del este de Asia tiene cinco características de mutación, como se muestra en la figura anterior. Tomando la segunda columna como ejemplo, principalmente las mutaciones C>g y C>T son características de las mutaciones causadas por APOBEC.
APOBEC es una familia de enzimas de edición de ARN con 11 miembros que pueden eliminar el grupo amino de los nucleótidos de citosina (C) y convertirlos en nucleótidos de uracilo (U). La sobreexpresión de APOBEC, sumada al mecanismo de reparación del ADN, formará diagramas C>g y C> │Características de variación del Tyrannosaurus rex de Chen Yuyan
Pero los genes están bien escondidos en las células, ¿por qué mutan? Chen Yuyan explicó: "Algunos son causados por las propias células, como factores endógenos como errores de reparación del ADN, mientras que otros son causados por carcinógenos externos como los rayos ultravioleta y el tabaquismo. Para comprender la causa de la enfermedad en pacientes no fumadores, debemos descubrir los carcinógenos internos y externos."
Figura │Estudio de la variación genética en los organismos: ¿Cuáles son las características de las mutaciones APOBEC?
Entre las cinco características de mutación anteriores, el segundo tipo de "características de mutación APOBEC" es el más común en pacientes no fumadores, especialmente en pacientes femeninas. Hasta el 74% de las mujeres menores de 60 años que nunca han fumado y que padecen cáncer tienen esta firma mutacional. Sin embargo, el 100% de las mujeres con cáncer que no tenían una mutación en el gen EGFR tenían esta mutación. Además, la concentración de APOBEC en pacientes femeninas es relativamente alta. El equipo de investigación cree que las mutaciones genéticas causadas por APOBEC pueden ser un factor clave en el cáncer de pulmón femenino.
Las mujeres tienen más probabilidades que los hombres de tener características de mutaciones APOBEC, especialmente cuando EGFR no está mutado. Imagen │Chen Yuyan
Este descubrimiento puede ayudar a los pacientes con cáncer de pulmón a decidir si reciben una costosa inmunoterapia. Porque los investigadores descubrieron que la inmunoterapia era más eficaz si los pacientes tenían un perfil de mutación APOBEC más alto. En otras palabras, las características de las mutaciones APOBEC pueden convertirse en biomarcadores potenciales para el diagnóstico precoz y la inmunoterapia.
Imagen │Los carcinógenos externos de Chen Yuyan: tabaco, vapores de petróleo, PM2.5
Luego, el equipo de investigación comparó las cinco características de mutación descubiertas con las "establecidas en el extranjero" durante docenas de Se comparó la "Base de datos de firmas de mutaciones del cáncer" y se encontró que dos firmas de mutaciones pueden provenir de carcinógenos externos. Estos carcinógenos incluyen el tabaquismo, el humo de segunda mano, los gases de escape de automóviles y motocicletas, PM 2,5, vapores de aceite, conservantes y aditivos alimentarios en los alimentos, etc.
Imagen│Hay algo en la investigación.
Una mayor comprensión de los antecedentes del paciente reveló que las mujeres mayores de 70 años y las mujeres con mutaciones EGFR son causadas principalmente por carcinógenos en el medio ambiente. En otras palabras, el cáncer de pulmón en mujeres mayores puede ser causado por ciertos carcinógenos. Chen Yuyan dijo que el siguiente paso es descubrir los carcinógenos exactos y luego legislar el uso de carcinógenos desde una perspectiva política para prevenir verdaderamente el cáncer de pulmón.
Los factores que causan cáncer en las mujeres también son diferentes dependiendo de su edad. Los factores característicos de la mutación APOBEC son más evidentes en mujeres con cáncer de pulmón menores de 60 años. Los carcinógenos ambientales están asociados con el cáncer de pulmón en mujeres mayores de 70 años.
Identificar pacientes en etapa temprana con “etapa cuasi avanzada” y realizar una estadificación más precisa.
Además de analizar genes, otro foco de la investigación es extraer proteínas de los tejidos corporales del paciente y analizar los cambios en la concentración de proteínas y la fosforilación de proteínas mediante espectrometría de masas. "Los genes son más como amos y las proteínas como obreras", dijo Chen Yuyan. "Las proteínas son las que realizan todas las funciones celulares".
El equipo de investigación comparó las proteínas de un tejido canceroso con el tejido normal que lo rodea y, de hecho, descubrió que podemos utilizar las diferencias en las proteínas para identificar a los pacientes de alto riesgo con población con cáncer de pulmón en etapa temprana, la llamada "etapa casi avanzada", para realizar una estadificación del cáncer más precisa a nivel molecular. (Aquí, un riesgo alto significa que el paciente tiene una tasa de supervivencia más baja y un pronóstico menos optimista).
Clínicamente, el cáncer de pulmón generalmente se divide en etapas uno a cuatro. La etapa uno se puede dividir en etapa ia y IB. según el tamaño del tumor. Basándose en las características de la proteína, Chen Yuhuan dividió a los pacientes en las llamadas "etapas moleculares" y descubrió que algunos pacientes con las mismas características proteicas eran propensos a la mutación L858R del gen EGFR, derrame pleural maligno y metástasis de células cancerosas, y tenían un bajo tasa de supervivencia. Incluso si la etapa clínica del paciente es temprana, el nivel molecular parece estar más cerca de una etapa avanzada. Por lo tanto, combinando la estadificación molecular y la estadificación clínica, el cáncer de pulmón en etapa Ia se puede subdividir en etapa Ia y la etapa Ia tardía se subdivide en etapa IB y etapa IB tardía;
Las características proteicas de los pacientes se pueden dividir en tres grupos, a saber, verde, rojo y azul, siendo el verde el de mayor tamaño, acompañado de síntomas malignos como infiltración pleural y metástasis, y perteneciente a la etapa avanzada en el nivel molecular. El rojo y el azul pertenecen a las primeras etapas de la estadificación molecular. La estadificación molecular combinada con la estadificación clínica del cáncer puede dividir a los pacientes en cinco grupos.
Entre ellos, la "etapa cuasi tardía" se define clínicamente como una etapa temprana, pero el nivel molecular está cerca de la etapa tardía. Este es un nuevo descubrimiento de este estudio. Imagen │Chen Yuhuan
¡El descubrimiento tardío (especialmente la fase tardía I B) es un avance muy importante! Para los pacientes con cáncer de pulmón en estadio I y IA, el pronóstico es mejor después de la resección quirúrgica del tumor. Sin embargo, no existe un tratamiento estándar para los pacientes en estadio IB y no pueden decidir si tomar o no medicación ni qué medicamento utilizar. La estadificación de proteínas inventada por el equipo de investigación puede identificar pacientes con mal pronóstico en el estadio IB, y se debe prestar más atención al seguimiento.
Pero ¿cómo hacer el seguimiento de los pacientes terminales? Actualmente, el equipo está desarrollando marcadores de detección apropiados que pueden detectar proteínas significativamente aumentadas, como MMP11, en tumores avanzados. , descartando así a estos pacientes de alto riesgo para un tratamiento activo.
“Este estudio es un análisis exhaustivo”, dijo Chen Yuyan. "Desde los genes, pasando por el ARN hasta las proteínas, se analizan todos los niveles". Porque los genes son los que están más arriba, pero son las proteínas las que realizan las funciones celulares. Sólo mediante un análisis profundo del genoma de "múltiples cuerpos" y el análisis de las características moleculares de nuestros pacientes locales podremos tener una comprensión integral del cáncer de pulmón, la principal causa de muerte que amenaza las vidas del pueblo chino.