La farmacología y toxicología de Anlize

Efectos farmacológicos de la saxagliptina es un inhibidor competitivo de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4), que puede reducir la tasa de inactivación de las hormonas incretinas y aumentar su concentración en sangre, provocando así formas de reducción de la glucosa en sangre en ayunas y posprandial. concentraciones de glucosa en pacientes con diabetes tipo 2. Después de una comida, aumenta la concentración de hormonas incretinas liberadas desde el intestino delgado a la sangre, como el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), que promueven la activación dependiente de la glucosa de células beta pancreáticas. Libera insulina de forma sexual y la DPP4 la inactiva. El GLP-1 también inhibe la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas, inhibiendo así la producción de glucosa hepática. Las concentraciones de GLP-1 disminuyen en pacientes con diabetes tipo 2, pero el efecto incretina del GLP-1 permanece. Farmacodinamia: después de que los pacientes con diabetes tipo 2 reciben saxagliptina, el efecto inhibidor sobre la actividad de DPP4 se puede mantener durante 24 horas. Esta inhibición de DPP4 aumenta los niveles circulantes de GLP-1 activo y GIP de 2 a 3 veces después de una carga de glucosa oral o una comida, al mismo tiempo que reduce las concentraciones de glucagón y estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa de las células beta pancreáticas. La mayor liberación de insulina y la disminución del glucagón dan como resultado menores concentraciones de glucosa en sangre en ayunas y menores variaciones de glucosa durante las cargas de glucosa oral o después de las comidas. Electrofisiología cardíaca: en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado de cuatro vías y controlado con activo de moxifloxacino en 40 voluntarios sanos, saxagliptina en una dosis diaria de 40 mg (MRHD 8 veces) no produjo una prolongación clínicamente significativa de la Se produjeron intervalos QTc o cambios en la frecuencia cardíaca. Estudio de toxicología, toxicidad a dosis repetidas: a las ratas se les administró por vía oral 2, 20 y 100 mg/kg de saxagliptina durante 6 meses consecutivos. En dosis ≥ 20 mg/kg, se observó un aumento en el peso del bazo, hiperplasia linfoide y células del tejido pulmonar. Policitosis; infiltración de células mononucleares de las glándulas oculares en hembras. A los perros se les administró saxagliptina por vía oral a 1, 5 y 10 mg/kg durante 12 meses consecutivos. Se observó toxicidad gastrointestinal a dosis de 5 y 10 mg/kg, y se observó infiltración/inflamación hepática mixta leve (neutrófilos) alrededor de las venas centrales. . (células, eosinófilos, linfocitos y macrófagos), la epidermis de la almohadilla plantar del animal muestra una erosión de muy leve a leve. El AUC de saxagliptina y su metabolito (BMS-510849) en la dosis de 1 mg/kg fue 4 veces y 2 veces mayor que la MRHD, respectivamente. A los monos Rhesus se les administró saxagliptina por vía oral a 0,03, 0,3 y 3 mg/kg durante 3 meses. A la dosis de 3 mg/kg, se observaron lesiones/cicatrices cutáneas multifocales en las patas y/o la cola de los animales, y núcleos mononucleares leves. Se observaron en múltiples tejidos. Infiltración celular e hiperplasia leve del tejido linfoide en el bazo, el timo y/o la médula ósea. Todos los anteriores son cambios reversibles. El AUC de saxagliptina y sus metabolitos a la dosis de 0,3 mg/kg es de 1 a 3 veces mayor que la MRHD. Genotoxicidad: Los resultados de la prueba de Ames con saxagliptina, la prueba genética de linfocitos humanos in vitro, la prueba de aberración cromosómica in vivo/in vitro de linfocitos de sangre periférica de rata, la prueba de micronúcleos de rata y la prueba de reparación de ADN in vivo de rata fueron todos negativos. El resultado de la prueba para el metabolito principal BMS-510849Ames fue negativo. Toxicidad reproductiva: A las ratas macho se les administró continuamente saxagliptina por vía oral desde 2 semanas antes del apareamiento, durante el período de apareamiento hasta la ejecución planificada, que es aproximadamente 4 semanas, a las ratas hembra se les administró saxagliptina por vía oral continuamente desde antes del apareamiento hasta el séptimo día de gestación. . No se observaron efectos sobre la fertilidad con exposiciones (según el AUC) de aproximadamente 603 veces (hombres) y 776 veces (mujeres) la dosis humana más alta recomendada (MRHD) de 5 mg. La resorción ósea fetal aumentó en dosis más altas que causaron toxicidad materna (aproximadamente 2069 y 6138 veces la MRHD). A una dosis de 6138 veces la MRHD, se prolongó el ciclo estral de las ratas, se redujo la fertilidad y se redujo el número de cuerpo lúteo y el número de implantaciones. Después de que las ratas recibieron 240 mg/kg de saxagliptina, se observaron cierre pélvico incompleto y retraso del desarrollo. Esta dosis fue aproximadamente 1503 veces la exposición de saxagliptina (en términos de AUC) a la MRHD y 66 veces la exposición de los metabolitos activos. Se observaron toxicidad materna y reducción del peso fetal a dosis 7986 veces la exposición a saxagliptina y 328 veces la exposición al metabolito activo en la MRHD. A los conejos se les administró toxicidad materna a una dosis de 200 mg/kg, que fue aproximadamente 1432 y 992 veces la exposición a la MRHD, y se observaron variaciones esqueléticas. No se observaron malformaciones en ratas que recibieron metformina y saxagliptina (21 veces la MRHD de saxagliptina).

Se observó espina bífida (un defecto poco común del tubo neural caracterizado por un cierre incompleto del cráneo y la columna) en dos fetos de la misma madre cuando se combinó metformina con una dosis más alta de saxagliptina (109 veces la MRHD de saxagliptina). La exposición a la metformina en los ensayos anteriores fue equivalente a 4 veces la exposición humana a 2000 mg/día. A las ratas hembra se les administró saxagliptina desde el día 6 de gestación hasta el día 20 de lactancia en dosis tóxicas maternas (equivalentes a ≥1629 veces la exposición a saxagliptina y 53 veces la exposición al metabolito activo según la MRHD), a las hembras y al peso de los machos. La descendencia se redujo y no se observó toxicidad funcional o conductual en la descendencia. Carcinogenicidad: En el estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratones, la saxagliptina se administró por vía oral a 50, 250 y 600 mg/kg/día. En el estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas, la saxagliptina se administró por vía oral a 25, 75, 75 mg/día. kg/día No se observó ningún aumento en la incidencia de tumores con 150 y 300 mg/kg/día. La dosis más alta en ratones es aproximadamente 900 veces (animales machos) y 1210 veces (animales hembras) la exposición (en AUC) a la MRHD humana, y la exposición en ratas es aproximadamente 370 veces la MRHD humana (animales machos) y 2300 veces (animales hembras).