¿Qué causa el síndrome de Cushing?
¿Qué causa el síndrome de Cushing?
(1) Causas
Clínicamente, el síndrome de Cushing es causado por lesiones hipotálamo-pituitarias generalmente clasificadas según la causa.
El cortisolismo se puede dividir en los siguientes cuatro tipos según su etiología y cambios patológicos en la glándula pituitaria y la glándula suprarrenal:
(i) Cortisolismo iatrogénico, a largo plazo y de gran duración. uso a escala de glucocorticoides para tratar ciertos La enfermedad puede presentar manifestaciones clínicas de cortisolismo, que es muy común clínicamente. Esto es causado por hormonas exógenas y puede recuperarse gradualmente después de la abstinencia del fármaco. Sin embargo, el uso prolongado de grandes cantidades de glucocorticoides puede retroalimentarse. suprimir la secreción de ACTH por la glándula pituitaria, provocando atrofia suprarrenocortical. Una vez que se suspende repentinamente el medicamento, puede provocar una serie de síntomas de insuficiencia cortical e incluso crisis. Por lo tanto, cabe señalar que el uso prolongado de ACTH puede provocar. También causan cortisolismo.
(ii) Hiperplasia suprarrenal pituitaria bilateral La hiperplasia suprarrenal bilateral es causada por la secreción excesiva de ACTH de la glándula pituitaria. Las causas son: ① Los tumores hipofisarios, principalmente tumores basófilos, también se pueden observar en los tumores cromófobos; ② No hay ningún tumor obvio en la glándula pituitaria, pero generalmente se cree que el aumento de la secreción de ACTH es causado por la secreción excesiva de factor liberador de corticotropina (CRF) por parte del hipotálamo. Sólo alrededor del 10% de los tumores hipofisarios se pueden encontrar clínicamente. casos Dado que la secreción de ACTH de la glándula pituitaria ha alcanzado un nivel anormalmente alto, el aumento del cortisol plasmático no es suficiente para causar una inhibición de la retroalimentación normal, pero la administración oral de grandes dosis de flumetasona aún puede tener un efecto inhibidor.
(iii) La hiperplasia suprarrenal bilateral causada por lesiones extrahipofisarias. El cáncer de pulmón bronquial (especialmente el carcinoma de células de avena), el cáncer de tiroides, el cáncer de tímico, el carcinoma nasofaríngeo y los tumores que se originan en el tejido de la cresta neural a veces pueden secretar sustancias similares a. La ACTH tiene efectos biológicos similares a la ACTH, lo que causa hiperplasia bilateral de la corteza suprarrenal, por lo que se denomina síndrome de ACTH heteróloga. Estos pacientes a menudo también tienen atrofia muscular e hipopotasemia evidentes, y las lesiones secretan sustancias de ACTH de forma autónoma y se administran por vía oral. Las dosis de flumetasona no tienen ningún efecto inhibidor. Los síntomas desaparecerán gradualmente después de que las lesiones se eliminen o curen.
(iv) Los tumores adrenocorticales son en su mayoría adenomas adrenocorticales benignos y algunos son adenocarcinomas malignos. El crecimiento y la secreción de hormonas adrenocorticales por los tumores son autónomos y no están controlados por ACTH porque los tumores secretan una gran cantidad. La retroalimentación de corticosteroides inhibe la función secretora de la glándula pituitaria, reduciendo la concentración plasmática de ACTH, lo que hace que la corteza suprarrenal normal en la parte no tumoral se reduzca significativamente. Ya sea que a estos pacientes se les administre estimulación con ACTH o grandes dosis de flumetasona para suprimir el cortisol, La cantidad de secreción no cambiará. En los tumores adrenocorticales, especialmente en los tumores malignos, los 17-cetosteroides en la orina a menudo aumentan significativamente.
Los tumores adrenocorticales son en su mayoría adenomas benignos únicos, generalmente de menos de 3 a 4 cm de diámetro, de color marrón, con una cápsula completa. La forma y disposición de las células tumorales son similares a las de las células adrenocorticales, mientras que los adenocarcinomas. A menudo son más pequeños que los de las células adrenocorticales. Son grandes, tienen forma de pez, se infiltran o se diseminan a los órganos circundantes, a menudo tienen ganglios linfáticos y metástasis a distancia, y las células muestran características de células adrenocorticales sin función endocrina.
Clínicamente, se ha descubierto que algunos casos de hiperplasia de la glándula suprarrenal son nodulares, que es un tipo intermedio entre la hiperplasia y el adenoma. La ACTH plasmática en los pacientes puede reducirse y las dosis altas de flumetasona no tienen ningún efecto inhibidor. .
Según las estadísticas, el 70% de los casos clínicos son hiperplasia suprarrenal bilateral causada por lesiones pituitarias, los adenomas benignos representan del 20 al 30%, los adenocarcinomas suprarrenales malignos representan del 5 al 10% y la secreción excesiva de ACTH ectópica es muy raro.
(2) Patogenia
1. Las lesiones adrenocorticales primarias se originan a partir de tumores en la propia glándula suprarrenal, de los cuales los adenomas corticales representan aproximadamente el 20% del síndrome de Cushing en adultos. alrededor del 5%; en los niños, más del 50% de los adenomas son malignos. El crecimiento y la función de secreción de los tumores suprarrenales son autónomos y no están controlados por la ACTH secretada por la glándula pituitaria, por lo que se denominan tumores independientes de ACTH. mucho cortisol, cuya retroalimentación inhibe la liberación de ACTH de la glándula pituitaria. La ACTH en la sangre del paciente es muy baja, lo que hace que la corteza suprarrenal fuera de los tumores contralaterales e ipsilaterales. Los adenocarcinomas generalmente son más grandes y crecen rápidamente. Además del cortisol, también secreta otros corticosteroides (aldosterona) y andrógenos suprarrenales; los pacientes con adenocarcinoma pueden tener 11β-hidroxilasa involucrada, y el 17-cetoesteroide (17-ks) en la orina del paciente aumenta significativamente y el riesgo de enfermedad suprarrenal. adenocarcinoma Todos los pacientes tienen mutaciones en el gen p53 en el brazo largo del cromosoma 17. El gen p53 es un gen supresor de tumores que puede desempeñar una función de vigilancia inmunológica, lo que permite al cuerpo eliminar líneas celulares mutadas de manera oportuna. El gen p53 está mutado o eliminado, vigilancia inmunológica. Si se pierde la función, las líneas celulares mutadas pueden reproducirse indefinidamente y producir tumores malignos de la corteza suprarrenal. Sin embargo, en los tumores suprarrenales benignos no se ha encontrado ningún problema con el gen p53. El mecanismo de los tumores benignos aún no se ha aclarado.
Algunos expertos creen que la naturaleza del tumor está relacionada con el defecto del brazo corto del cromosoma 11; la mayoría de los tumores malignos tienen el defecto del brazo corto del cromosoma 11, lo que puede provocar la sobreexpresión del mismo; "IGFⅡ y el crecimiento excesivo de células atípicas".
2. Tumor hipofisario o disfunción hipotalámico-hipofisaria. La hiperplasia cortical suprarrenal bilateral secundaria a un tumor hipofisario o disfunción hipotalámico-hipofisaria se denomina enfermedad de Cushing y representa aproximadamente el 10% de los casos de síndrome de Cushing en adultos. , debido a tumores hipofisarios o disfunción hipotalámico-pituitaria, la secreción excesiva de ACTH estimula la hiperplasia bilateral de la corteza suprarrenal, que puede provocar una secreción excesiva de cortisol, por lo que depende de ACTH.
Independientemente de si hay un tumor en la glándula pituitaria, la secreción de ACTH por las células de ACTH está regulada por la hormona liberadora de ACTH (CRH) en el hipotálamo, que puede promover la síntesis y liberación de ACTH; y los neurotransmisores también afectan la secreción de ACIH, la serotonina (5-hidroxitriptamina) y la acetilcolina (Ach) pueden excitar la secreción de ACTH, mientras que la dopamina (DA) y la noradrenalina (NA) tienen un efecto inhibidor. Estos neurotransmisores pueden excitar o inhibir la CRH. La secreción del neurotransmisor central provoca una secreción excesiva de ACTH, provocando hiperplasia de la corteza suprarrenal, disfunción hipotálamo-pituitaria y, en ocasiones, implicando a otras hormonas de la adenohipófisis, como la prolactina (PRL) y la hormona del crecimiento (GH), etc.
Además de la enfermedad de Cushing causada por una disfunción hipotalámica-hipofisaria, es más frecuente causada por un adenoma hipofisario, que representa del 80% al 96% de los pacientes con enfermedad de Cushing. En este grupo de pacientes, hay agrandamiento de la adenohipófisis. Aproximadamente el 10% de los pacientes con adenoma (diámetro >10 mm) acompañado de agrandamiento de la silla turca. Recientemente, se realizan cada vez más microcirugías hipofisarias transesfenoidales. Se ha confirmado que más del 80% de los pacientes con silla turca sin agrandamiento tienen microadenomas hipofisarios. diámetro <10 mm), la mayoría de estas células de adenoma productoras de ACIH son basófilas o cromófobas. De hecho, estas células cromófobas tienen una fuerte función secretora, que puede deberse a la rápida liberación de gránulos secretores después de la formación, por lo que el rendimiento es desagradable. para el sexo.
Los datos recientes muestran que la mayoría de los microadenomas hipofisarios son monoclonales, pueden secretar ACTH de forma autónoma y promueven la hiperplasia suprarrenal bilateral para aumentar el cortisol en sangre, y el aumento de cortisol puede durar mucho tiempo. La inhibición de la liberación de CRH provoca la. Las células de ACTH normales junto al microadenoma pituitario se reducen. Los pacientes con enfermedad de Cushing pueden experimentar una hipofunción adrenocortical temporal después de que se extirpa el tumor pituitario y, patológicamente, se puede encontrar que el tejido pituitario normal alrededor del tumor de ACTH todavía está en reposo. En un estado similar al adenoma suprarrenal, los síntomas y los indicadores bioquímicos de la enfermedad de Cushing mejorarán significativamente en el futuro y el ritmo circadiano de ACTH y cortisol se podrá restaurar gradualmente, sin disfunción hipotalámica permanente.
Algunas personas también creen que en el hipercortisolismo proliferativo, la secreción excesiva de ACTH por la glándula pituitaria no es completamente autónoma (incluso en aquellos con tumores hipofisarios evidentes), sino que está influenciada por el hipotálamo y otros centros. La influencia de la dexametasona en dosis grandes (8 mg) puede inhibir la liberación de ACTH. La metirapona (bloqueador de la 11-hidroxilasa suprarrenocortical) puede promover la liberación a gran escala de ACTH al reducir la síntesis de cortisol. Neurohipófisis vasopresina (incluidas la arginina vasopresina y la lisina vasopresina). ) también tiene un efecto similar a la CRH y puede promover la liberación de ACTH. La neurohipófisis (neurohipófisis) y la CRH tienen un efecto sinérgico, y su uso combinado puede promover la liberación masiva de ACTH.
Los pacientes con enfermedad de Cushing tienen hiperplasia difusa de ambas glándulas suprarrenales, con la causa fundamental de la enfermedad en la glándula pituitaria o el hipotálamo. Si la adrenalectomía bilateral se realiza sólo en las glándulas suprarrenales en estos pacientes, se forma el microadenoma hipofisario original. estará ausente. La inhibición por retroalimentación negativa del cortisol en la sangre proliferará gradualmente e incluso destruirá la silla turca, provocando una secreción excesiva de ACTH. El nivel de ACTH en el plasma aumentará extremadamente, provocando pigmentación de la piel, lo que se denomina síndrome de Nelson. Un tumor pituitario excesivamente agrandado se llama tumor de Nelson.
Los pacientes con enfermedad de Cushing pueden desarrollar hiperplasia cortical suprarrenal bilateral bajo la estimulación continua de grandes cantidades de ACTH. En un mayor desarrollo, en algunos pacientes pueden aparecer nódulos o incluso pequeños adenomas. Dichos adenomas suelen ser múltiples y variables. de tamaño.Durante el proceso de desarrollo, la función secretora de los nódulos de hiperplasia suprarrenal puede volverse autónoma gradualmente, lo que se denomina hiperplasia nodular.
3. Algunos casos de síndrome de ACIH ectópico y síndrome de CRH ectópico son causados por cánceres distintos de la glándula pituitaria-suprarrenal, que producen sustancias con actividad de ACTH o macromoléculas de ACTH (el peso molecular normal de ACTH es de 4,5 kD). La macromolécula ACTH (masa molecular de 20 kD), o sustancias con actividad CRH, pueden estimular la glándula pituitaria y la glándula suprarrenal para que secreten un exceso de cortisol y causen enfermedades, que dependen de la ACTH. En el pasado, generalmente se creía que era la causa más común de la enfermedad. El síndrome de ACTH ectópica fue el cáncer de pulmón, especialmente el carcinoma de células de avena (alrededor del 50%), seguido del cáncer de timo (alrededor del 20%), el cáncer de páncreas (alrededor del 15%), otros tumores que se originan en el tejido de la cresta neural, el cáncer medular de tiroides y el sistema digestivo y. cáncer del sistema urinario, etc.
Ahora se ha descubierto que una gran proporción de los tumores que pueden secretar ACTH ectópicamente son tumores benignos, como los carcinoides del tórax, que representan aproximadamente el 40% de los síndromes ACIH ectópicos. En cuanto a los casos, el carcinoma de células de avena ocupa el segundo lugar, representando del 8% al 20%, el cáncer de timo y el cáncer de páncreas representan cada uno aproximadamente el 10%, el cáncer de hígado, el cáncer de próstata y el cáncer de mama representan las proporciones restantes. Se ha informado secreción de ACTH en sarcomas.
La razón por la que los tumores carcinoides no ocupaban el primer lugar en el pasado era porque muchos tumores carcinoides (como los tumores carcinoides bronquiales) presentan síndrome de ACTH ectópica "recesiva". , Doppman lo define como origen no hipofisario, hipercortisolemia dependiente de CRH o ACTH, síndrome de ACTH ectópica sin origen tumoral evidente dentro de 4 a 6 meses, ectopia "oculta" El síndrome de ACTH se confunde fácilmente con la enfermedad de Cushing porque las pruebas de laboratorio y de imagen no pueden diferenciar y son fácilmente engañosos. Esto a menudo conduce a una cirugía pituitaria o suprarrenal innecesaria. Esto hace que sea aún más necesario mejorar el proceso de diagnóstico diferencial, como la prueba de ACTH en la sangre venosa del seno petroso inferior y de ACTH en la sangre periférica.
Cabe señalar que los tumores en pacientes con síndrome de ACTH ectópica no solo producen ACTH, sino que también secretan otras hormonas. Muchos tumores en el sistema APUD pueden combinarse con el síndrome de ACIH ectópico y algunos tumores benignos también. secretar sustancias similares a ACIH. Por ejemplo, el feocromocitoma puede secretar ACTH de forma ectópica, aumentando la concentración de ACTH en la sangre, y las manifestaciones clínicas son completamente similares al síndrome de Cushing, especialmente cuando el feocromocitoma no está en la glándula suprarrenal, a menudo se considera al paciente. como "enfermedad de Cushing hipofisaria" La cirugía pituitaria no tiene ningún efecto terapéutico después de la cirugía. Sólo cuando se detecta un aumento de catecolaminas en la orina de 24 horas, es fácil pasar por alto el diagnóstico de feocromocitoma;
El cortisol en la sangre de la mayoría de los pacientes con síndrome de ACTH ectópica no se suprime con grandes dosis de dexametasona, pero en el 30% de los pacientes con síndrome de ACTH ectópica recesiva, la dexametasona puede suprimir el cortisol alto. inhibe el 41% de los carcinoides tímicos cuyo síndrome de ACTH ectópico oculto puede ser inhibido por altas dosis de dexametasona. Además, entre el 9% y el 25% de los pacientes con síndrome de Cushing hipofisario no pueden inhibir el cortisol con grandes dosis de dexametasona. ser particularmente confuso.
Existen algunos marcadores tumorales para el síndrome de ACTH ectópica:
(1) ACTH de gran peso molecular: determinar la proporción de sustancia precursora de ACTH fábrica de ACTH, en ACTH ectópica es 58: 1, en comparación con 5:1 en la enfermedad de Cushing, lo que es útil en el diagnóstico del síndrome de ACTH ectópica.
(2) Calcitonina.
(3) Hormonas intestinales (como la gastrina, péptido liberador de gastrina).
(4) Marcadores carcinoembrionarios (como CEA, AFP).
(5) Marcadores placentarios (hCG, β-HCG).
Ácido (6)5-hidroxiindolacético (5-HIAA).
(7)Marcadores APUD (α-enolasa, cromogranina).
Más del 90% de los síndromes de ACTH ectópica oculta contienen tumores neuroendocrinos, y en la gran mayoría de los casos se puede detectar α-enolasa y/o cromogranina.
El síndrome de CRH ectópica es extremadamente raro y a menudo se acompaña de síndrome de ACTH ectópica. Estos pacientes a menudo no se excitan con la CRH y no se inhiben con dosis grandes o pequeñas de dexametasona, y pronto se desarrollan tumores (malignos). , los síntomas del cáncer primario son obvios.
Se ha informado que un tumor de tórax no secreta ACTH o sustancias similares a CRH, pero secreta péptidos similares a bombesina. Estas sustancias pueden aumentar la actividad biológica de CRH e inducir ACTH a nivel hipofisario. secreción.
4. Hiperplasia nodular suprarrenal independiente de ACTH (o displasia nodular). En los últimos años, se ha informado que un pequeño número de pacientes presentan hiperplasia nodular suprarrenal bilateral, pero no es causada por un exceso de ACTH. Se puede dividir en dos tipos: un tipo se observa en personas de mediana edad y las lesiones de las glándulas suprarrenales son nódulos grandes, el otro tipo se observa en personas jóvenes y las lesiones son nódulos pequeños y oscuros, y las glándulas suprarrenales. están pigmentados. Este último suele ser familiar. La causa de este tipo de pacientes es desconocida. Algunas personas lo llaman "hiperplasia primaria". Puede haber alguna sustancia distinta de la ACTH que estimula la glándula suprarrenal. Algunas personas piensan que se debe a la producción de inmunoglobulina excitadora. Causado, como la enfermedad de Graves, el hipertiroidismo tiene anticuerpos estimulantes de la tiroides.
5. Síndrome de Cushing iatrogénico Debido al uso prolongado de grandes dosis de glucocorticoides para tratar ciertas enfermedades, se producen aumentos iatrogénicos del cortisol en sangre y los síntomas clínicos del paciente son similares a los del síndrome de Cushing. , pero su propia corteza pituitaria-suprarrenal se suprime y su función se reduce una vez que se suspende el medicamento repentinamente o en condiciones de estrés, puede causar insuficiencia suprarrenocortical aguda;