¿Es seguro el aerosol de budesonida para los niños?
La budesonida es un glucocorticoide no halogenado de acción prolongada utilizado principalmente para tratar el asma o la rinitis alérgica. Las formas de dosificación desarrolladas actualmente incluyen aerosol nasal, inhalación de polvo y aerosol, y no existen formas de dosificación orales e intravenosas para administración sistémica. La suspensión de budesonida para inhalación fue desarrollada y producida por primera vez por AstraZeneca en Suiza. Fue aprobado por la FDA en agosto de 2000 con el nombre comercial Pulmicort Respules. Aprobado para su importación en China en noviembre de 2001, las especificaciones son 0,5 mg/2 ml y 1 mg/2 ml. Este producto se administra mediante atomización e inhalación a través de un nebulizador conectado a un compresor de aire. Se utiliza principalmente para el tratamiento de mantenimiento y la prevención del asma. en niños. La dosis es de 1 a 2 mg dos veces al día. En la actualidad, el solicitante nacional ha solicitado a la SFDA la variedad estándar nacional existente de este producto y también ha solicitado la exención de la investigación clínica. Sus indicaciones, especificaciones, uso y dosificación son acordes a las variedades importadas.
Los datos de la investigación muestran que después de la absorción sistémica, la budesonida se degrada en el hígado por primera vez en aproximadamente un 85-90%. Sus metabolitos tienen una actividad biológica baja, por lo que su efecto antiinflamatorio local es significativamente más fuerte. el de la budesonida en un rango de dosis amplio. Los glucocorticoides sistémicos funcionan principalmente de forma local. Una pequeña cantidad puede desempeñar el mismo papel en la prevención del asma o la rinitis alérgica que los corticosteroides orales en dosis altas, pero los efectos secundarios sistémicos serán significativamente menores que los de los corticosteroides orales.
De acuerdo con las “Medidas para la Administración de Registro de Medicamentos (Ensayo)”, este producto pertenece a las 6 categorías de clasificación de registro de medicamentos químicos y es una preparación sólida no oral. Este producto tiene las siguientes características: (1) funciona principalmente localmente; (2) puede ser absorbido por el sistema del cuerpo humano (3) la concentración en sangre no coincide con el efecto local del fármaco, lo que dificulta la determinación de la concentración en sangre ( 4) Tiene un estatus terapéutico importante. Es un fármaco terapéutico no adyuvante (5) La solubilidad del fármaco es baja. En vista de las características anteriores de este producto, es necesario discutir si se deben realizar estudios de bioequivalencia de este producto y cómo hacerlo. Además, las características anteriores de este producto son representativas, por lo que las opiniones de tratamiento de este producto proporcionarán una referencia para la evaluación de este tipo de productos (algunas suspensiones para inhalación efectivas).
Después de la búsqueda, la UE no ha emitido directrices relevantes. En abril de 2003, la FDA emitió un borrador de guía para la industria sobre estudios de biodisponibilidad (BA) y bioequivalencia (BE) de aerosoles y aerosoles nasales tópicamente efectivos. Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia de aerosoles nasales. El borrador de la directriz recomienda estudios de BE para medicamentos ANDA con acción local por inhalación nasal (incluidos aerosoles y aerosoles): (1) Los medicamentos desarrollados deben ser consistentes en calidad (Q1) y cantidad (Q2) con los medicamentos ya comercializados; los sistemas de envasado y sellado deben ser equivalentes a los de los medicamentos ya comercializados. (3) La equivalencia con los medicamentos ya comercializados debe demostrarse mediante pruebas in vitro.
Se hacen las siguientes sugerencias sobre cómo estudiar la BA y BE de las suspensiones nasales de ANDA (incluidos aerosoles y pulverizadores): cuando los fármacos desarrollados son consistentes con las formulaciones farmacológicas comercializadas Q1 y Q2, y sus envases. la premisa de que el sistema sellado es equivalente a los medicamentos comercializados, (1) si se puede detectar la concentración del medicamento/componente sanguíneo del medicamento, se realizarán pruebas in vitro + ensayos clínicos para verificar el efecto local. (2) Si no se puede medir la concentración sanguínea del medicamento/componente del medicamento, la bioequivalencia con el medicamento comercializado debe probarse mediante tres métodos: pruebas in vitro + ensayos clínicos para verificar los efectos locales + estudios de métodos farmacodinámicos o ensayos clínicos para verificar los efectos sistémicos. . Entre ellos, se recomiendan los siguientes 7 métodos para pruebas in vitro: (1) detectar el contenido químico principal de cada prensa; (2) usar difracción láser para detectar la distribución del tamaño de las gotas (3) usar un muestreador de impacto escalonado para detectar el tamaño; de partículas/gotas de niebla Distribución (4) Usar un microscopio para detectar la distribución del tamaño de las partículas de niebla (5) Observar la morfología del aerosol (6) Observar la forma geométrica del aerosol (7) Realizar pruebas de llenado y llenado;
El borrador de la guía tiene diferentes requisitos para soluciones y suspensiones de medicamentos ANDA para inhalación nasal. La solución se refiere a una preparación líquida transparente que se obtiene disolviendo el fármaco en un disolvente adecuado. La FDA estadounidense cree que sólo controlando Q1, Q2, sistemas de sellado de envases y pruebas in vitro podemos asegurar básicamente que la absorción local y sistémica de este tipo de fármacos es la misma que la de los fármacos comercializados.
La suspensión se refiere a una preparación líquida hecha de fármacos sólidos insolubles dispersos en un medio líquido. El proyecto de directrices mencionado anteriormente tiene requisitos más altos para la investigación de BA y BE en suspensiones para inhalación nasal, y se recomienda realizar pruebas in vitro e in vivo que indican que tanto los efectos locales como sistémicos (absorción) ya son bioequivalentes. medicamentos comercializados.
La recomendación de la FDA para este tipo de fármaco se basa principalmente en las siguientes consideraciones: (1) Dado que la distribución del tamaño de las partículas es un factor importante que afecta la velocidad y el grado de absorción del fármaco después de que la suspensión se convierte en aerosol o spray, actualmente no existe ninguna método de prueba in vitro que puede describir de manera integral las características de distribución del tamaño de las partículas de aerosoles o aerosoles, por lo que se requieren pruebas in vivo para verificar la bioequivalencia (2) La investigación sobre BA y BE en aerosoles y aerosoles nasales con efectos locales es complicada: estos medicamentos no; solo la absorción local, pero también la absorción sistémica, puede absorberse localmente en la sangre a través de la mucosa o digerirse y absorberse en la sangre a través del tracto gastrointestinal. La absorción local y la absorción sistémica del fármaco pueden afectar su eficacia local y la sangre; la concentración del fármaco no coincide con la eficacia local; la absorción sistémica puede provocar efectos sistémicos. Por lo tanto, se debe considerar tanto la absorción local como la sistémica al estudiar los fármacos BA y BE.
En la actualidad, las leyes y reglamentos de mi país solo tienen requisitos detallados para las * * * características de la clasificación de registro de seis productos químicos, y hay menos requisitos para variedades especiales, como las suspensiones para inhalación de acción local. En el Apéndice X H de la edición de 2000 de la Farmacopea China y el Apéndice La distribución de partículas de aerosol (gotitas) es la proporción de medicamentos con un diámetro aerodinámico de partículas de aerosol (gotitas) menor que un cierto tamaño con respecto al contenido de fármaco de cada dosis, que es solo el medicamento depositado en el sitio efectivo.
En resumen, con referencia a los requisitos de la FDA para la investigación de BA y BE en aerosoles y aerosoles nasales de acción local, y teniendo en cuenta el estado actual de la investigación y el desarrollo de fármacos, los requisitos reglamentarios y la evaluación técnica en mi país. , actuación local Si sólo se realizan pruebas in vitro con las variedades estándar nacionales existentes de suspensiones para inhalación, no se puede demostrar plenamente su bioequivalencia con las variedades comercializadas. Para garantizar la seguridad y eficacia de los medicamentos clínicos, es necesario realizar estudios clínicos/BE in vivo sobre la premisa de la comparabilidad de los medicamentos para confirmar su bioequivalencia con los medicamentos comercializados.
Nota: Los aerosoles/aerosoles mencionados en este artículo son inhaladores de dosis medidas.