Factores que afectan la estabilidad de las preparaciones farmacéuticas y los métodos de estabilización (1)

La composición de prescripción de las preparaciones farmacéuticas es compleja, además del fármaco principal, la idoneidad de los excipientes tiene un gran impacto; la estabilidad de la preparación, especialmente las preparaciones líquidas como las inyecciones. El valor de pH de la solución en la prescripción, la solución tampón, el disolvente, la fuerza iónica, el tensioactivo y otros excipientes pueden afectar la estabilidad del fármaco principal.

(1) Efecto del valor del pH

La velocidad de las reacciones catalizadas por H y OH cambia en gran medida con el valor del pH. Cuando el valor del pH es bajo, el H es principalmente el. efecto catalítico. Cuando el valor del pH es alto, se debe principalmente al efecto catalítico del OH-. Cuando el valor del pH es intermedio, la tasa de degradación puede ser independiente del pH o puede estar determinada por H y OH-. Las reacciones de hidrólisis u oxidación de muchos fármacos se ven afectadas por el pH.

Los fármacos éster se hidrolizan completamente en condiciones alcalinas. La velocidad de hidrólisis está determinada principalmente por el valor del pH y tiene poco efecto en condiciones ácidas. Por ejemplo, la solución de clorhidrato de procaína tiene el mejor valor de pH entre 3,4 y 4. Estable, la hidrólisis se acelera rápidamente con el aumento del valor del pH. Por lo tanto, los fármacos éster son generalmente estables en condiciones neutras o ligeramente ácidas.

La hidrólisis de fármacos amida está catalizada principalmente por OH-. Cuanto mayor sea la concentración de OH, mayor será el pH y más rápida será la hidrólisis. Los glucósidos se hidrolizan fácilmente con H y se hidrolizan fácilmente calentando en soluciones ácidas.

Además de la hidrólisis, la reacción de oxidación de los fármacos también está estrechamente relacionada con el valor del pH de la solución. Cuando aumenta el valor del pH, la reacción de oxidación avanza fácilmente y cuando el valor del pH es bajo, es más estable.

Las reacciones de degradación de muchos fármacos pueden ser catalizadas por H u OH-, y la estabilidad de sus soluciones sólo está dentro de un determinado rango de pH. Por lo tanto, al preparar soluciones de fármacos, especialmente inyecciones, se debe considerar cuidadosamente el ajuste del valor del pH para retrasar la hidrólisis y oxidación del fármaco y aumentar su estabilidad. Generalmente, el valor de pH más estable del fármaco se encuentra mediante la búsqueda de información o experimentos, expresado como pHm, y luego la solución se ajusta a pHm utilizando reactivos y métodos apropiados.

Para ajustar el valor del pH se utilizan habitualmente ácido clorhídrico e hidróxido de sodio. Para no aumentar otros iones en la solución medicinal, use el mismo ácido o base que el medicamento en sí para ajustar el valor del pH, como usar ácido sulfúrico para ajustar el sulfato de kanamicina para mantener relativamente el valor del pH en la solución medicinal; constante, utilice varios tampones, como el tampón fosfato y el tampón citrato. Sin embargo, se debe prestar atención al efecto catalítico de la solución tampón sobre el fármaco y se debe seleccionar la concentración adecuada de la solución tampón mediante experimentos para reducir el efecto catalítico.

En términos generales, cuanto mayor sea la concentración de sal tampón, más rápida será la velocidad catalítica, por lo que la sal tampón debe ser lo más baja posible.

(2) Influencia del disolvente

La polaridad y la constante dieléctrica del disolvente afectarán la reacción de degradación del fármaco, especialmente la reacción de hidrólisis del fármaco. La relación entre la constante dieléctrica ε del disolvente y la constante de velocidad de reacción k es la siguiente:

lgk = lgk∞-k′ZAZB/ε(4-8)

donde k es la constante de velocidad de reacción, ε es la constante dieléctrica del disolvente, k∞ es la constante de velocidad de reacción cuando ε tiende a ∞ y ZAZB es la carga de los iones o fármacos en la solución.

Esta fórmula se aplica a la reacción de iones con fármacos cargados. Se puede ver en la fórmula anterior que en un disolvente con una polaridad más alta, si la polaridad del hidrolizado es mayor que la polaridad del fármaco original, el disolvente puede promover la hidrólisis del fármaco y, a la inversa, puede retrasar la hidrólisis; en un disolvente con una polaridad más baja, si la polaridad del hidrolizado es mayor que la del fármaco original, se puede reducir la hidrólisis; de lo contrario, se puede promover la hidrólisis. Cuando la carga del ion fármaco es la misma que la del ion que cataliza la hidrólisis, la velocidad de hidrólisis se puede reducir utilizando disolventes de baja constante dieléctrica como glicerol, etanol y propilenglicol. Por el contrario, cuando la carga del ion fármaco es opuesta a la del ion que cataliza la hidrólisis, es mejor utilizar un disolvente con una constante dieléctrica alta. Por ejemplo, la inyección de fenobarbital sódico hecha de propilenglicol 60 con una constante dieléctrica baja tiene una estabilidad mejorada y puede tener una validez de hasta un año; el hidrolizado de cloranfenicol es menos polar y su solución acuosa es más estable que la solución de propilenglicol.

(3) Influencia de la fuerza iónica

A menudo se añaden electrolitos a las formulaciones para ajustar la isotonicidad, se añaden antioxidantes y se ajustan los valores de pH.

Cambiando así la fuerza iónica en la solución del fármaco, lo que resulta en el impacto de la fuerza iónica en la tasa de degradación del fármaco. La relación entre ellos se puede expresar mediante la siguiente fórmula:

lgk = lgk 0-1.02 zazbbμ1/2(4-8)

En la fórmula, k es la constante de velocidad de la reacción de degradación, k0 es la constante de velocidad cuando la solución se diluye infinitamente (μ = 0), μ es la fuerza iónica y ZAZB es la carga de los iones o fármacos en la solución.

Se puede ver en la fórmula anterior que cuando el fármaco está cargado positivamente y catalizado por H o ​​cargado negativamente y catalizado por OH-, la fuerza iónica aumentará debido a la adición de sal, acelerando así la reacción de degradación; si el fármaco es una molécula neutra y cambiar la fuerza iónica tiene poco efecto sobre la degradación.

(4) La influencia de los tensioactivos

Para algunos fármacos que se hidrolizan fácilmente, después de agregar tensioactivos, la tasa de hidrólisis se reducirá y la estabilidad aumentará. Por ejemplo, la benzocaína se hidroliza fácilmente con catalizadores OH. Cuando se añadió laurilsulfato de 5-sodio, su vida media aumentó 18 veces. Esto se debe a que las micelas actúan como una "barrera" para evitar que los iones catalíticos se acerquen y entren, sin embargo, algunos surfactantes acelerarán la descomposición de ciertos fármacos, como el Tween-80, lo que reducirá la estabilidad de la vitamina D3, por lo que debe ser así; Pasó el experimento para elegir el tensioactivo correcto.

(5) La influencia de otros excipientes en la prescripción

La estabilidad de los fármacos en supositorios y pomadas está relacionada con la matriz. Por ejemplo, la PGE puede promover la descomposición de la hidrocortisona y el ácido acetilsalicílico. Algunos excipientes también pueden afectar al fármaco, como el estearato de magnesio, que puede favorecer la hidrólisis del ácido acetilsalicílico. El agua y los iones metálicos traza en los excipientes a veces tienen un impacto indirecto en la estabilidad del fármaco.