¿Cómo reduce el colesterol el ácido ursodesoxicólico?

El ácido ursodesoxicólico AUDC se usa ampliamente en el tratamiento de diversas enfermedades hepáticas y tiene varios mecanismos de acción, incluida la reducción de los niveles de colesterol en el suero y la bilis, la promoción de la conversión del colesterol en ácidos biliares, la reducción de la absorción de ácidos biliares endógenos en el intestino y aumentar la hidrofilicidad. Los ácidos biliares regulan los transportadores de membrana y promueven la secreción de ácidos biliares por los hepatocitos; regulan la contractilidad del músculo liso de la vesícula biliar y aumentan el volumen de la vesícula biliar en ayunas; inhiben la cristalización del colesterol; ?II) Inmuniza y suprime el daño a las células hepáticas por células T citotóxicas; tiene efectos antiapoptóticos de amplio espectro; inhibe la proliferación de células tumorales; incluso puede tener efectos potenciales contra el virus de la hepatitis; En la enfermedad hepática colestásica, los principales mecanismos del AUDC se resumen a continuación.

(1) Proteger a los colangiocitos frente a la citotoxicidad de los ácidos biliares. Los hepatocitos y colangiocitos son los responsables de la absorción y transporte de los ácidos biliares. La síntesis y transporte de ácidos biliares determina la producción de bilis y es un medio de degradación del colesterol. Los ácidos biliares de la bilis actúan como emulsionantes de los lípidos intestinales y son citotóxicos debido a un efecto "detergente" sobre las membranas celulares. Los fosfolípidos en la bilis forman partículas mezcladas con ácidos biliares para proteger las membranas celulares de los conductos biliares de los ácidos biliares hidrofóbicos. Cuando se produce colestasis, la vía de excreción de ácidos biliares en los hepatocitos se bloquea y permanece en el hígado, destruyendo la estructura y función de las células. ¿A través de Na+? Depender del transportador de ácidos biliares apical (ABAT) para ingresar a los colangiocitos y estimular la proliferación y secreción celular.

El AUDC puede aumentar la hidrofilicidad de la bilis y reducir la citotoxicidad. También puede cambiar la expresión de ABAT e inhibir la proliferación y secreción de células de las vías biliares. El efecto del AUDC sobre los colangiocitos es aumentar la concentración de iones de calcio intracelular y los niveles de trifosfato de inositol, aumentar la fosforilación de la proteína quinasa C-α (PKC-α) y activar la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y la fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K). ) vía [3].

(2) Promueve la secreción de los conductos biliares hepáticos. El AUDC puede promover la secreción biliar de ácidos biliares y otros iones orgánicos como el glucurónido de bilirrubina y los conjugados de glutatión, y prevenir el daño biliar causado por la sedimentación hidrofóbica. . La cantidad y actividad de las proteínas transportadoras de la membrana apical determinan la capacidad secretora de los hepatocitos. El AUDC puede promover la expresión del transportador de ácidos biliares: BSEP y la proteína relacionada con la resistencia a múltiples fármacos (MRP2) [4]. El AUDC induce que las isoformas de PKC sensibles a los iones de calcio (reguladores de la captación celular) migren a la membrana de las células hepáticas a través de la vía de transducción de señales dependiente de PKC, promueve la captación de vesículas hepatobiliares, activa la PKC y aumenta la secreción de ácidos biliares.

Las células de mamíferos tienen dos tipos de cascadas MAPK: quinasa regulada por señales extracelulares (EPK1/EPK2) y proteína quinasa activada por estrés (SAPK), que se dividen a su vez en C? Subfamilias Jun N-terminal quinasa y p38MAPK. La vía de señalización MAPK regula la transducción de señales desde la superficie celular al núcleo, y las vías de señalización EPK1/EPK2 y p38MAPK están implicadas en la secreción de ácidos biliares. El AUDC activa EPK1/EPK2 para aumentar la secreción de ácidos biliares, lo que se acompaña de una mayor inserción de BSEP en la membrana tubular renal y un aumento de la secreción de ácido taurocólico. La capacidad de transporte de BSEP se ve reforzada por la fosforilación regulada por PKCα y se inhibe por PKCε. El ácido taurocólico (ácido biliar colestático) regula la PKCε; el AUDC aumenta la secreción de Ca+ de los colangiocitos, induce la unión de la membrana a la PKCα dependiente de Ca+, promueve la secreción de ATP de los conductos biliares e induce la secreción de Cl- dependiente de Ca+ a través de los receptores de ATP P2Y de la membrana apical.

(3) Protege las células hepáticas de la apoptosis inducida por ácidos biliares. Cuando la concentración de ácidos biliares alcanza los 25 mmol/L, se inducirá la apoptosis de los hepatocitos. Las mitocondrias juegan un papel clave en el proceso de apoptosis. Tras el daño mitocondrial, se pierde el potencial de la membrana interna y se liberan factores iniciadores de la apoptosis, citocromo C, etc. ¿Puede el citocromo c activar la cisteína? Proteasa aspártica (caspasa) 9, que luego activa efectores posteriores como caspasa3 y caspasa7. Además, el estrés del retículo endoplásmico puede activar la caspasa12 e iniciar la apoptosis celular, independientemente de las mitocondrias [5]. ¿Se puede inhibir la apoptosis bloqueando la vía proapoptótica y mejorando las señales de supervivencia? Se logra una reacción en cascada intracelular. Estas vías de supervivencia incluyen las vías de quinasa reguladas por AMPc, Akt, factor nuclear KB, MAPK y PI3K. El estrés oxidativo se asocia con la progresión de la lesión hepática colestásica y juega un papel importante en la muerte celular.

Los ácidos biliares hidrófobos promueven la producción de especies reactivas de oxígeno en los hepatocitos y las mitocondrias hepáticas, afectan la transferencia de electrones en las mitocondrias normales, inhiben la actividad de los complejos respiratorios I y III y reducen la síntesis de ATPasa [6]. Las sales biliares tóxicas provocan la apertura de los poros de transición de permeabilidad mitocondrial (MPT), y la inhibición de la MPT previene la citotoxicidad inducida por las sales biliares.

Los estudios in vitro han demostrado que el AUDC puede prevenir la inducción del ácido desoxicólico, el etanol, el factor de crecimiento transformante β, el ligando Fas y el ácido okadaico al reducir la despolarización mitocondrial, inhibir la liberación de citocromo c y la activación de la caspasa de la apoptosis celular. También puede suprimir los marcadores de estrés del retículo endoplásmico, reducir la salida de calcio y prevenir la activación de la caspasa12, teniendo así un efecto antiapoptótico. El mecanismo de protección de las células AUDC no está claro y puede no sólo proteger contra los ácidos biliares tóxicos a niveles fisiológicos sino también activar la señalización de supervivencia. Qiao et al. [7] han demostrado que la activación de () promueve la activación de la vía MAPK intracelular, previene la disfunción mitocondrial, inhibe la apoptosis y bloquea la citotoxicidad regulada por los ácidos biliares. El AUDC tiene actividad antioxidante y puede aumentar la γ-glutamilcisteína sintetasa y la metionina S? Actividad adenosiltransferasa, aumentando los niveles reducidos de glutatión. El AUDC previene la sobreproducción de superóxido mitocondrial y aductos de hidroxineoproteína y reduce los niveles de cardiolipina mitocondrial y el potencial de membrana [8].