Precauciones para las cápsulas de ciclosporina

Solo deben utilizar este producto médicos con experiencia en el tratamiento inmunosupresor sistémico para las indicaciones de este producto. Este producto debe ser recetado por un médico con experiencia en terapia inmunosupresora y trasplante de órganos, y la dosis debe ajustarse cuidadosamente en trasplante de órganos sólidos. Los pacientes deben recibir tratamiento con este producto en un centro médico con laboratorio adecuado, recursos médicos de apoyo y personal adecuado. Los médicos responsables de la terapia de mantenimiento deben tener toda la información necesaria para realizar el seguimiento de sus pacientes. Como agente inmunológico sistémico, este producto puede aumentar las posibilidades de infección y provocar la formación de tumores. Para pacientes con trasplante de riñón, hígado y corazón, este producto se puede administrar junto con otros inmunosupresores. A medida que aumenta el grado de inmunosupresión en los pacientes trasplantados, puede provocar una mayor susceptibilidad a las infecciones y el posible desarrollo de linfoma y otros tumores. El ingrediente activo de este producto, la ciclosporina, puede provocar nefrotoxicidad y hepatotoxicidad. El riesgo aumenta cuando se aumenta la dosis de ciclosporina. La disfunción renal, incluido el daño renal estructural (parenquimatoso), es una consecuencia potencial del uso de este producto, por lo que se debe controlar la función renal durante el tratamiento. Se debe tener precaución al utilizar ciclosporina simultáneamente con fármacos nefrotóxicos. Los pacientes que reciben este producto requieren un control frecuente de la creatinina sérica (consulte Control especial en Posología y administración). Los pacientes de edad avanzada deben ser monitoreados con especial precaución porque la función renal disminuye con la edad. La terapia con ciclosporina puede causar daño renal estructural e insuficiencia renal persistente si el paciente no se controla adecuadamente y la dosis no se ajusta correctamente. La creatinina sérica y el BUN pueden aumentar durante el tratamiento con este producto, lo que indica una disminución en la tasa de filtración glomerular. Cualquier momento en que la función renal esté alterada requiere una estrecha vigilancia y ajustes frecuentes de dosis. La frecuencia y el alcance de las elevaciones de la creatinina sérica aumentan al aumentar la dosis y la duración del tratamiento con ciclosporina. Si no se reduce la dosis o se suspende el medicamento, es probable que la elevación empeore. Debido a que este producto no es biológicamente equivalente a las cápsulas de ciclosporina (producto no mejorado), cambiar de este producto a cápsulas de ciclosporina (producto no mejorado) en una proporción de 1:1 dará como resultado una disminución en la concentración de ciclosporina en sangre. Por lo tanto, al cambiar de este producto a cápsulas de ciclosporina (productos no mejorados), se debe reforzar el seguimiento para evitar la posibilidad de una dosificación insuficiente. Trasplante de riñón, hígado y corazón: la ciclosporina, el ingrediente activo de este producto, puede causar nefrotoxicidad y hepatotoxicidad en dosis altas. Los aumentos de la creatinina sérica y del BUN no son infrecuentes durante el tratamiento con ciclosporina. Estas elevaciones no necesariamente significan rechazo en pacientes con trasplante renal, y cada paciente debe ser evaluado completamente antes de ajustar la dosis. Según la experiencia histórica con la solución oral de ciclosporina, se ha producido nefrotoxicidad por ciclosporina en 25 casos de trasplante de riñón, 38 casos de trasplante de corazón y 37 casos de trasplante de hígado. En general, los pacientes desarrollan toxicidad renal leve 2 a 3 meses después del trasplante de riñón, incluido BUN y creatinina altos preoperatorios que ya no disminuyen, oscilando entre 35 y 45 mg/dl y 2,0 a 2,5 mg/dl, respectivamente. Este índice doblemente elevado suele responder a un ajuste a la baja de la dosis de ciclosporina. La nefrotoxicidad más pronunciada en el período posoperatorio temprano se caracteriza por aumentos rápidos del BUN y la creatinina. Dado que estos fenómenos parecen similares al rechazo renal, deben distinguirse cuidadosamente. Esta forma de nefrotoxicidad suele responder al ajuste a la baja de la dosis de ciclosporina. Aunque aún no se han encontrado criterios de diagnóstico confiables y específicos para distinguir el rechazo del injerto renal de la toxicidad de los fármacos, existen varios parámetros que se correlacionan significativamente entre sí. Sin embargo, cabe señalar que hasta 20 pacientes pueden desarrollar tanto nefrotoxicidad como rechazo. Las características destacadas de la nefropatía inducida por ciclosporina son el deterioro persistente de la función renal y los cambios en la morfología renal. 5-15 En los receptores de trasplantes que reciben ciclosporina, el aumento de la creatinina sérica no se puede reducir incluso si se reduce la dosis de ciclosporina o se suspende el fármaco. Las biopsias de estos pacientes mostrarán un patrón de vacuolización tubular, microcalcificación tubular, congestión capilar peritubular, arteriopatía y fibrosis intersticial en banda con atrofia tubular. Aunque ninguno de estos cambios morfológicos es completamente específico, el diagnóstico de nefrotoxicidad estructural relacionada con la ciclosporina requiere estos hallazgos como evidencia. Al considerar la progresión de la nefropatía inducida por ciclosporina, se debe tener en cuenta la correlación informada por varios investigadores entre la aparición de fibrosis intersticial y dosis acumulativas más altas de ciclosporina o concentraciones mínimas circulantes persistentemente altas. Esta asociación fue particularmente evidente durante los primeros 6 meses después del trasplante, cuando las dosis eran más altas, cuando los órganos del receptor del riñón son más frágiles y susceptibles al daño causado por la toxicidad de la ciclosporina.

Otros factores que contribuyen al desarrollo de fibrosis intersticial en estos pacientes incluyen el tiempo prolongado de perfusión, el tiempo prolongado de isquemia caliente, la aparición de toxicidad aguda y el rechazo agudo y crónico. No se ha establecido la reversibilidad de la fibrosis intersticial y su relación con la función renal. Se ha informado que la arteriopatía es reversible después de la interrupción de la ciclosporina o la reducción de la dosis. Cualquier aparición de insuficiencia renal requiere una estrecha vigilancia y ajustes frecuentes de dosis. Para el rechazo severo y persistente, cuando la terapia de rescate con esteroides en pulsos y anticuerpos monoclonales no logra revertir el episodio, es mejor cambiar a otros tratamientos inmunosupresores en lugar de aumentar excesivamente la dosis de este producto. En ocasiones, los pacientes desarrollan trombocitopenia y síndrome de anemia hemolítica microangiopática, lo que puede provocar fracaso del injerto. La vasculopatía puede ocurrir en ausencia de rechazo y se acompaña de un ávido agotamiento de plaquetas dentro del injerto, como se ha demostrado en estudios de plaquetas marcadas con indio 111. La patogénesis y el tratamiento de este síndrome no están claros. Aunque los síntomas disminuyeron después de que se redujo o suspendió la ciclosporina y 1) se administraron estreptoquinasa y heparina o 2) se realizó plasmaféresis, parece que esto dependió de la detección temprana mediante exploraciones de plaquetas marcadas con indio 111 (ver Reacciones adversas). Ocasionalmente se observan hiperpotasemia significativa (a veces acompañada de acidosis metabólica hiperclorémica) e hiperuricemia en pacientes individuales. Se observó hepatotoxicidad asociada con el uso de ciclosporina en 4 trasplantes de riñón, 7 trasplantes de corazón y 4 trasplantes de hígado. Esto suele ocurrir durante el primer mes de tratamiento con ciclosporina en dosis altas y se manifiesta por elevación de las enzimas hepáticas y la bilirrubina. El aumento de los marcadores químicos generalmente disminuye después de que se reduce gradualmente el fármaco. Al igual que los pacientes que reciben otros inmunosupresores, los pacientes que toman ciclosporina tienen un mayor riesgo de desarrollar linfoma y otros cánceres, especialmente cáncer de piel. El mayor riesgo parece estar relacionado con la intensidad y duración de la inmunosupresión más que con el fármaco utilizado. Debido a que la supresión excesiva del sistema inmunológico puede provocar un mayor riesgo de infección o cáncer, es necesario tener precaución al utilizar múltiples regímenes de tratamiento inmunosupresores. Se han informado convulsiones en pacientes adultos y pediátricos que reciben ciclosporina, especialmente en pacientes que reciben dosis altas de metilprednisolona. Se requiere precaución cuando se utiliza ciclosporina concomitantemente con fármacos nefrotóxicos. Artritis reumatoide: se encontró nefropatía por ciclosporina en 6 (10) de 60 pacientes con artritis reumatoide que se sometieron a biopsias renales después de un promedio de 19 meses de tratamiento con ciclosporina. De estos 6 pacientes, sólo 1 utilizó una dosis ≤4 mg/kg por día. Después de la interrupción de la ciclosporina, el tejido muscular sérico de todos los pacientes excepto uno mejoró. El "aumento máximo de creatinina" parece ser un factor para predecir la nefropatía por ciclosporina. Al igual que con otros inmunosupresores, el riesgo de linfoma maligno puede aumentar después del uso de ciclosporina. No está claro si el riesgo de la ciclosporina es mayor en pacientes con artritis reumatoide o en pacientes con artritis reumatoide tratados con fármacos citotóxicos. Se descubrieron cinco casos de linfoma: cuatro en una encuesta de 2.300 pacientes tratados con ciclosporina para la artritis reumatoide y uno en un ensayo clínico. Aunque en esta investigación se informaron otras neoplasias (12 cánceres de piel, 24 tumores sólidos de diversos tipos y 1 mieloma múltiple), el análisis epidemiológico no apoyó su asociación con el linfoma maligno. Los pacientes deben ser examinados minuciosamente para detectar el desarrollo de cáncer antes y durante el tratamiento con este producto. Además, el uso de este producto con otros inmunosupresores puede provocar una inmunosupresión excesiva, que se sabe que aumenta el riesgo de cáncer. Monitoreo especial para pacientes con artritis reumatoide: Antes de iniciar el tratamiento, se debe realizar un examen físico cuidadoso, que incluya medir la presión arterial (al menos dos veces) y medir la concentración de creatinina dos veces para estimar los valores iniciales. La presión arterial y la concentración de creatinina sérica deben medirse cada 2 semanas durante el primer trimestre y luego mensualmente si la paciente está estable. Durante el tratamiento con este producto, es mejor controlar la concentración de creatinina sérica y la presión arterial después de cada aumento de dosis de AINE y antes de comenzar una nueva terapia con AINE. Si se usa junto con metotrexato, se recomienda un control mensual del hemograma (conteo sanguíneo completo) y de la función hepática. Si un paciente que recibe ciclosporina desarrolla hipertensión, la dosis de este producto debe reducirse entre un 25 y un 50%. Si la hipertensión persiste, se debe reducir aún más la dosis de este producto o se deben usar medicamentos antihipertensivos para controlar la presión arterial. En la mayoría de los casos, la presión arterial disminuirá hasta el valor inicial después de suspender la ciclosporina.

En ensayos controlados de ciclosporina en pacientes con psoriasis, las concentraciones sanguíneas de ciclosporina no se correlacionaron bien con la mejoría de los síntomas o efectos secundarios como la disfunción renal. Vacunas: Las vacunas pueden ser menos efectivas durante el tratamiento con ciclosporina; se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas. Monitoreo de los niveles sanguíneos de ciclosporina en pacientes trasplantados: Los centros de trasplantes han descubierto que monitorear los niveles sanguíneos de ciclosporina es un elemento crítico en el manejo del paciente. Al analizar las concentraciones de fármacos en sangre, las consideraciones importantes son el tipo de ensayo utilizado, qué órgano se trasplantó y otros inmunosupresores utilizados simultáneamente. Aunque aún no se ha establecido una relación firme, el análisis de las concentraciones sanguíneas del fármaco puede ayudar en la evaluación clínica del rechazo y la toxicidad, el ajuste de dosis y la evaluación del cumplimiento. Se han utilizado varios métodos para medir las concentraciones sanguíneas de ciclosporina. Estudios más antiguos que utilizaban ensayos no específicos a menudo citaban concentraciones que eran aproximadamente el doble de las encontradas con ensayos específicos. Por lo tanto, las comparaciones entre las concentraciones bibliográficas y las concentraciones específicas de cada paciente medidas con los métodos actuales requieren una comprensión detallada de los métodos utilizados para medirlas. Los resultados de los métodos de ensayo actuales tampoco son intercambiables y deben usarse bajo la guía del etiquetado para el cual están aprobados. Annals of Clinical Biochemistry 1994;31:420-446 analiza diferentes métodos de ensayo. Aunque se encuentran disponibles varios ensayos y matrices de ensayo, se reconoce que los ensayos específicos para el compuesto original se correlacionan mejor con los eventos clínicos. Entre estos métodos, la HPLC es la referencia estándar, pero los métodos RIA con anticuerpos monoclonales y FPIA con anticuerpos monoclonales también ofrecen sensibilidad, reproducibilidad y conveniencia. La mayoría de los médicos basan su seguimiento en las concentraciones mínimas de ciclosporina. Applied Pharmacokinetics, Principles of Therapeutic Drug Monitoring (1992) proporciona una discusión extensa sobre la farmacocinética de la ciclosporina y las técnicas de monitoreo de fármacos. Sin embargo, la monitorización de la concentración sanguínea del fármaco no puede reemplazar la monitorización de la función renal y la biopsia de tejido.