Recopilación de datos detallada de la ciclooxigenasa
Nombre chino: ciclooxigenasa mbth: abreviatura de ciclooxigenasa: alias COX: clasificación de la prostaglandina endoperoxidasa, la diferencia entre COX-1 y COX-2, proceso de desarrollo y enfermedades anormalmente relacionadas con la COX y desarrollo de fármacos relacionados, inflamación, Nefritis, enfermedad de Alzheimer (EA), cáncer, perspectivas futuras, clasificación La COX tiene al menos dos isoenzimas, la COX endógena (COX). La isoenzima COX-3, que alguna vez se especuló que era una variante de empalme de la COX-1, existe en el cerebro de los perros y no se ha encontrado en humanos. CoX-1 se expresa en la mayoría de los tejidos, como los vasos sanguíneos, el estómago, los riñones y las plaquetas. Participa en la agregación plaquetaria, la vasodilatación, la regulación del flujo sanguíneo de la mucosa gástrica y el flujo sanguíneo renal y mantiene la estabilidad de las funciones fisiológicas de las células y los tejidos. y órganos. El daño inflamatorio es causado principalmente por monocitos, macrófagos, fibroblastos, músculo liso vascular o células endoteliales. , induciendo así la producción de COX-2, que es un vínculo clave para desencadenar respuestas inflamatorias posteriores. La inflamación se refiere a una respuesta defensiva del tejido vivo con un sistema vascular a factores dañinos. La respuesta vascular es el vínculo central en el proceso inflamatorio. Las reacciones locales de la inflamación incluyen enrojecimiento, hinchazón, calor, dolor y disfunción, fiebre y granulocitosis en sangre periférica; Es una respuesta sistémica a la inflamación. Actualmente se cree que la COX-1 y la COX-2 tienen funciones superpuestas y complementarias, y * * * ambas desempeñan un papel protector en el organismo. La diferencia entre COX-1 y COX-2 Desde una perspectiva terapéutica, la principal diferencia entre COX-1 y COX-2 radica en sus funciones fisiológicas: la COX-1 es una enzima primitiva que existe en el tracto gastrointestinal en condiciones normales. riñón y otras partes, su función es promover la síntesis de pg fisiológica y regular las actividades fisiológicas de los tejidos y células normales, como la mucosa del tracto digestivo. La COX-2 es una isoenzima y una enzima inducible. La COX-2 tiene una actividad extremadamente baja en células y tejidos normales. Cuando las células sufren inflamación, el nivel de expresión de COX-2 en las células inflamatorias puede aumentar de 10 a 80 veces el nivel normal, lo que lleva a un aumento en el contenido de PEG 2, PGI 2 y PGE 1 en el sitio inflamatorio, lo que lleva a inflamación. reacciones y daño tisular. En las células, la COX-1 se encuentra principalmente en el retículo endoplásmico, mientras que la COX-2 se encuentra principalmente en la membrana nuclear. Por lo tanto, los productos de PG producidos por la COX-2 pueden ingresar preferentemente al núcleo y regular la transcripción de genes diana. Las PG producto de la COX-1 se secretan en el intersticio o la sangre a través del citoplasma, completando así la función de regular las actividades fisiológicas. Además, las diferencias entre COX-1 y COX-2 también se reflejan en las diferentes fuentes de ácido araquidónico, la diferente estabilidad del ARNm y los diferentes productos finales. El proceso de desarrollo de COX está estrechamente relacionado con la investigación de NSIAD. Hace más de 100 años se introdujo el primer fármaco antiinflamatorio no esteroideo, la aspirina. Sin embargo, al principio no se entendían los mecanismos de los NSIAD. En 1964, J.R. Vane y sus colegas descubrieron que la aspirina bloquea la PG sintetasa endógena. Sobre esta base, Vane et al. señalaron en 1971 que los AINE pueden bloquear la conversión del ácido araquidónico en PG al inhibir la COX, ejerciendo así sus efectos antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos. Esta teoría ha promovido la investigación en profundidad de los científicos sobre la COX. La COX con actividad enzimática se aisló por primera vez en 1976. Es una glicoproteína unida a la membrana que existe en el retículo endoplásmico de las células con un peso molecular de 71 kDa. Puede convertir el ácido araquidónico en PGG 2, que a su vez puede reducirse a PGH 2 y finalmente formar una serie de pg. Estudios posteriores encontraron que la endotoxina bacteriana puede mejorar la actividad COX de los monocitos humanos in vitro y de los macrófagos de ratón in vivo, y este cambio puede ser inhibido por el glucocorticoide dexametasona. La gente está empezando a darse cuenta de que pueden existir nuevos isómeros de COX en el cuerpo.
En 1991, esta COX inducible fue aislada y denominada COX-2. La COX-2 es diferente de la COX descubierta previamente en muchos aspectos, como la estructura y la función, por lo que la gente llamó a la COX descubierta anteriormente COX-1, que es COX constitutiva, mientras que la COX-2 es COX inducible. Enfermedades relacionadas con anomalías de la COX y desarrollo de fármacos relacionados Enfermedades relacionadas con la inflamación Ya en 1967 se descubrió que la COX desempeñaba un papel en la síntesis de prostaglandinas, pero su papel de inducción en la inflamación no se confirmó hasta la década de 1990. Los estudios en modelos animales de artritis han encontrado que el aumento en el contenido de prostaglandinas es causado por una mayor expresión de COX-2. Se puede detectar una alta expresión de COX-2 en el cartílago de la osteoartritis y en el líquido sinovial de la artritis reumatoide. Mediante el cultivo de células sinoviales humanas y otras células inflamatorias (como monocitos), se encontró que factores inflamatorios (como IL-1, TNFα, LPS, TGFβ, EGF, PDGF y FGF) pueden inducir la alta expresión de COX- 2, mientras que los factores antiinflamatorios como la IL-4 y la IL-13 y los glucocorticoides inmunosupresores pueden reducir los niveles de COX-2. Se pueden detectar niveles elevados de COX-2 y prostaglandinas en células sinoviales de pacientes con osteoartritis in vitro. El óxido nítrico (NO), otro mediador inflamatorio importante, puede regular la producción de prostaglandinas en los condrocitos de la osteoartritis, pero no en las células sinoviales. Los estudios sobre la interacción entre la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y la ciclooxigenasa han demostrado que los inhibidores selectivos de iNOS pueden reducir significativamente los niveles de COX-2. En células de animales knockout para iNOS, el contenido de PGE2 se redujo significativamente. En la orina de ratones knockout para iNOS, el nivel de PGE2 disminuyó en un 78%, pero el nivel de proteína COX-2 no cambió. Por tanto, se puede inferir que el NO y sus derivados pueden regular la actividad de la COX-2 in vivo. Para estudiar más a fondo el papel de la COX-2 en la inflamación, se han diseñado varios inhibidores específicos de la COX-2. Los experimentos en humanos han demostrado que los inhibidores específicos de la COX-2, como celecoxib y rofecoxib, pueden tratar eficazmente la osteoartritis y la artritis reumatoide sin una toxicidad gastrointestinal evidente, por lo que se utilizan ampliamente en el tratamiento de las enfermedades mencionadas. Glomerulonefritis Las prostaglandinas (PG) son importantes reguladores fisiológicos que pueden regular el tono vascular y mantener el equilibrio de agua y sal en el cuerpo. En los riñones de los mamíferos, las PG regulan la hemodinámica glomerular, la reabsorción tubular de agua y sal y la secreción de renina. Durante mucho tiempo se ha pensado que la COX-1 participa en la función renal normal, mientras que la COX-2 tiene otras funciones. Sin embargo, los estudios han demostrado que la COX-2 se distribuye en placas densas y células intersticiales medulares en los riñones de rata. La placa densa desempeña un papel importante en la regulación de la interacción de la filtración glomerular, la absorción del túbulo proximal y la secreción de renina, en relación con el equilibrio salino y el flujo renal. Sin embargo, la interacción de la COX-1 con los sistemas mediados por la COX-2 en el riñón aún no está clara. La distribución de los receptores de prostaglandinas en los riñones es diferente, lo que puede deberse a los diferentes efectos de los diferentes productos de prostaglandinas producidos por la COX-1 y la COX-2 en los riñones. Los estudios en ratones knockout para COX-2 han encontrado que la expresión de COX-2 específica de tejido y dependiente del tiempo es necesaria para el desarrollo posnatal del riñón y el mantenimiento de la estructura y función normal del riñón. Los ratones knockout para COX-2 tienen defectos graves en el desarrollo de los riñones. El método de tinción de COX-1 mostró que en el modelo de rata de inflamación glomerular acompañada de proliferación de células mesangiales, el contenido de COX-1 en los glomérulos, principalmente células mesangiales, aumentó significativamente. La COX-2 aumenta en áreas de placa densa pero no en las células glomerulares. Por lo tanto, es la COX-1 y no la COX-2 la que regula la síntesis de prostaglandinas en el glomérulo. Se utilizaron inhibidores específicos de la COX-2 para estudiar los efectos de la producción de prostaglandinas controlada por la COX-2 sobre la función fisiológica del riñón humano normal. Sin embargo, los pacientes con insuficiencia renal pueden desarrollar insuficiencia renal si toman inhibidores selectivos de la COX-2. Por lo tanto, si se deben usar inhibidores selectivos o no selectivos de la COX-2 para la inflamación depende del sitio específico de la inflamación. Por ejemplo, en la glomerulonefritis, es más probable que se usen inhibidores no selectivos de la COX-2. Enfermedad de Alzheimer (EA) En el año 2000, algunos investigadores discutieron la relación entre la EA y la inflamación. La EA es una demencia del desarrollo con depósito de proteína β-amiloide en el cerebro, y la activación fenotípica de la microglía está relacionada con la formación de placas de β-amiloide. La activación de la microglia conduce a una respuesta inflamatoria local integral y a la secreción de sustancias inflamatorias.
Los estudios epidemiológicos han demostrado que los pacientes que toman AINE a largo plazo para tratar enfermedades como la artritis reumatoide tienen un 50% menos de probabilidades de desarrollar EA que aquellos que no toman AINE. Sin embargo, los efectos farmacológicos específicos de los AINE en el cerebro no están claros y muchos investigadores han intentado explicar experimentalmente el papel de la COX en la EA. Las citoquinas (como la IL-1 y la IL-6) y algunas proteínas de fase aguda (como la α1-antitripsina (ACT)) están involucradas en el proceso patológico de la EA. Medicamento antiinflamatorio no esteroideo: la tepoxalina es un nuevo tipo de fármaco antiinflamatorio no esteroideo que puede inhibir significativamente la síntesis de IL-6 y ACT de los astrocitos inducida por IL-1β. La tiposalina también puede reducir la síntesis de IL-1β e IL-6 inducida por lipopolisacáridos (LPS) en la microglía. Este efecto se logra inhibiendo la actividad del factor nuclear-κB (NF-κB). NF-κB puede inducir la expresión de COX-2 en determinadas condiciones. Además, el β-amiloide puede mediar la neurotoxicidad y activar los astrocitos mediante la secreción de sustancias proinflamatorias de la microglia. Estos efectos también pueden ser inhibidos por los AINE, posiblemente mediante la activación de PPARγ. La expresión de COX-2 aumenta en la capa piramidal del hipocampo de pacientes con EA esporádica, lo que se relaciona con la densidad de las placas amiloides. Los estudios in vitro sobre neuronas con alta expresión de COX-2 en ratones transgénicos mostraron que la regulación positiva de la COX-2 puede mejorar el estrés oxidativo mediado por Abeta. Al comparar las muestras de cerebro de 54 pacientes normales muertos con EA, se descubrió que la expresión de COX-2 neuronal en las neuronas piramidales del hipocampo es un marcador de demencia del desarrollo en pacientes con EA temprana. La IL-1β y el péptido β-amiloide sintético inducen la expresión de COX-2 y la liberación de PGE2 en la línea celular de neuroblastoma (SK-NSH). Dado que la COX-2 está estrechamente relacionada con la aparición y el desarrollo de la EA, la COX-2 puede utilizarse como objetivo básico para el tratamiento de la EA. Los estudios preliminares de biología molecular del cáncer han demostrado que la expresión de COX-2 aumenta en los tejidos de cáncer de colon humanos y animales, pero no se detecta la expresión de COX-2 en los tejidos circundantes. La expresión extensa de COX-2 no solo se asocia con el cáncer de colon y los tumores de células epiteliales, sino que también está regulada positivamente en los cánceres de mama, pulmón, útero y cuello uterino humanos. Los experimentos con animales in vitro también encontraron que la COX-2 también desempeña un papel en el cáncer de vejiga y el cáncer de piel. Sin embargo, los AINE pueden reducir significativamente la incidencia del cáncer de colon en modelos animales. Según las encuestas, la incidencia de cáncer de colon disminuye entre un 40% y un 50% entre las personas que toman aspirina y otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos. Jacoby et al. descubrieron que celecoxib puede prevenir e inhibir eficazmente los adenomas en un modelo murino de sarcoma adenomatoide con mutaciones en el gen APC. Los estudios preclínicos han demostrado que celecoxib puede inhibir el crecimiento de células de cáncer de colon in vivo e in vitro sin efectos secundarios en el tracto gastrointestinal. La FDA aprobó el medicamento para tratar la poliposis adenomatosa familiar del colon. Los fármacos antiinflamatorios no esteroides pueden inhibir el crecimiento de las células tumorales, inhibir la angiogénesis e inducir la apoptosis de las células tumorales. El mecanismo antitumoral de los AINE puede estar relacionado con la inhibición de la actividad de la COX y la reducción de la síntesis de prostaglandinas. Pero hasta ahora su mecanismo de acción sólo se ha demostrado parcialmente. El mecanismo más probable por el cual la COX-2 regula la proliferación y la apoptosis de las células tumorales es que la COX-2 se une a sus receptores relacionados con prostaglandinas y tromboxanos (incluidos los receptores de membrana: receptores acoplados a proteína G y receptores nucleares: PPAR, su función correspondiente). . Además, los inhibidores de la COX también pueden tener efectos terapéuticos sobre el cáncer de cerebro, el cáncer de cuello uterino y el cáncer de esófago. Perspectivas de futuro En los últimos años, el lanzamiento de inhibidores específicos de la COX-2 (como celecoxib y rofecoxib) ha tenido un gran impacto en el mercado de medicamentos y el tratamiento clínico. Impulsado por los fabricantes de medicamentos y la opinión pública, parece haber una aceptación total de inhibidores específicos de la COX-2 y la creencia de que reemplazarán a los AINE tradicionales. De hecho, todavía existen muchas dudas sobre la COX-2. Por ejemplo, algunos estudios han confirmado que la COX-2 también desempeña un papel importante en las funciones fisiológicas normales del cuerpo humano y no sólo se expresa en condiciones patológicas como inflamación, sepsis y daño celular como se pensaba anteriormente. Entonces, ¿qué papel juega la COX-2 en las actividades fisiológicas normales del cuerpo? Además, ¿los inhibidores específicos de la COX-2 no solo pueden reducir los efectos adversos gastrointestinales de los AINE tradicionales, sino también provocar otros efectos secundarios graves? Actualmente, algunos ensayos clínicos han encontrado que inhibidores específicos de la COX-2 pueden aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares de los pacientes.
Además, algunos estudios han sugerido que la memoria humana puede estar basada en la COX-3. Entonces, ¿cuál es el papel de la COX-3 y cuál es su relación con la COX-1 y la COX-2? Entonces, a juzgar por la situación actual, el estudio de Cox está lejos de terminar.