¿Existe un limitador de velocidad para la TC dental?
Los principios de liberación de las preparaciones de liberación sostenida y liberación controlada incluyen principalmente disolución controlada, difusión, disolución o una combinación de difusión y disolución. También se pueden utilizar mecanismos de presión osmótica o intercambio iónico. El proceso de liberación puede ajustarse mediante diferentes ecuaciones, como la ecuación de primer orden, la ecuación de Higuchi y la ecuación de orden cero. La principal diferencia entre las preparaciones de liberación sostenida y las preparaciones de liberación controlada es que el fármaco se libera de acuerdo con una regla de velocidad de primer orden, es decir, el fármaco se libera a una velocidad no constante después de cambios de tiempo, mientras que las preparaciones de liberación controlada La preparación se libera de acuerdo con una regla de velocidad de orden cero, y el fármaco se libera a una velocidad constante y no está sujeto a cambios en el tiempo. El efecto del tiempo puede lograr una concentración de fármaco en sangre más estable, es decir, fluctuaciones más pequeñas en ". picos y valles" hasta que se complete la absorción básica. Generalmente, las preparaciones de liberación sostenida y de liberación controlada contienen más medicamentos que las preparaciones ordinarias correspondientes, y el proceso es más complejo. Para obtener efectos terapéuticos confiables y evitar el riesgo de efectos secundarios tóxicos causados por la liberación repentina, se debe evitar o reducir la liberación repentina durante el diseño, la producción de prueba y la producción. El rendimiento de liberación del fármaco in vivo e in vitro debe cumplir con los requisitos clínicos y no verse afectado por factores fisiológicos y alimentarios. Por tanto, debe existir un método experimental de liberación in vitro que pueda reflejar las condiciones básicas del organismo para controlar la calidad del preparado y garantizar su seguridad y eficacia.
Esta guía se centra en formulaciones orales de liberación sostenida y de liberación controlada y también puede usarse como referencia para formulaciones de liberación sostenida y de liberación controlada por otras vías de administración.
1. Clasificación de los preparados de liberación sostenida y de liberación controlada
1. Los preparados de liberación sostenida
se refiere a fármacos orales que se administran en una liberación prescrita. medio según sea necesario. Formulación de liberación lenta a velocidad constante. En comparación con la preparación ordinaria correspondiente, el número de administraciones cada 24 horas debe reducirse de 3 a 4 veces a 1 a 2 veces.
2. Preparaciones de liberación controlada
se refiere a preparaciones en las que los medicamentos orales se liberan lentamente a una velocidad constante o cercana a una velocidad constante según se requiere en un medio de liberación específico. En comparación con la preparación ordinaria correspondiente, el número de administraciones cada 24 horas debe reducirse de 3 a 4 veces a 1 a 2 veces.
3. Preparaciones con cubierta entérica
se refiere a medicamentos orales que no se liberan o apenas se liberan en un medio ácido específico, pero dentro de un tiempo específico en un tampón de fosfato entérico de pH 6,8. -preparaciones recubiertas que se liberan mayoritaria o completamente, incluidas ninguna liberación o casi liberación en medios ácidos específicos y tampón de fosfato a pH 6,8, pero la mayoría se libera dentro del tiempo especificado en tampón de fosfato a pH 7,5 ~ 8,0 o formulaciones entéricas localizadas en el colon de liberación completa.
2. Prueba de liberación de fármaco in vitro
Este experimento simula las condiciones del tracto digestivo in vivo, especifica la temperatura, el valor de pH medio y la velocidad de agitación para probar la velocidad de liberación del fármaco. la preparación y finalmente obtiene una tasa de liberación de fármaco in vitro razonable para monitorear el proceso de producción y controlar la calidad del producto.
1. Instrumentos y equipos
A menos que se especifique lo contrario, las pruebas de liberación de fármacos in vitro de preparaciones de liberación sostenida y de liberación controlada se pueden realizar utilizando un probador de disolución.
Los parches transdérmicos se pueden inspeccionar según el método de medición de la tasa de liberación (el tercer método en el Apéndice ⅹ d) y deben cumplir con las regulaciones.
2. Control de temperatura
La temperatura corporal simulada de las preparaciones de liberación sostenida debe controlarse a 37 ℃ ± 0,5 ℃, pero la temperatura de la piel simulada de los parches transdérmicos debe controlarse a 32 ℃. ℃±0,5 ℃.
Disolvente de liberación
El mejor disolvente de liberación es agua dulce desgasificada o ácido clorhídrico diluido con pH 3 ~ 8 (0,001 ~ 0,1) según las características de disolución, los requisitos de prescripción y el lugar de absorción. del fármaco, mol/L) o tampón fosfato. Los disolventes orgánicos no son adecuados para fármacos poco solubles. Se puede añadir una pequeña cantidad de tensioactivo (como laurilsulfato de sodio, etc.).
La cantidad de disolvente liberado debe cumplir las condiciones de fuga.
4. Momento del muestreo
A excepción de las preparaciones con cubierta entérica, la prueba de liberación in vitro debe poder reflejar las características cambiantes de la liberación de la preparación de prueba y satisfacer las necesidades. del procesamiento estadístico. Todo el proceso de liberación no debe ser inferior al intervalo de dosificación y la tasa de liberación acumulada debe ser superior a 90. En la investigación de calidad de preparación, los datos de todo el proceso de liberación del fármaco deben usarse como un círculo de curva de tiempo de tasa de liberación acumulada, y se debe formular un punto de tiempo de muestreo razonable para la tasa de liberación. A menos que se especifique lo contrario, seleccione al menos tres puntos de tiempo de muestreo del perfil de tasa de liberación de fármacos. El primer punto comienza desde el punto de tiempo de muestreo T de 0,5 a 2 horas (la tasa de liberación acumulada es de aproximadamente 30), que se utiliza para examinar si hay una liberación rápida del fármaco; el segundo punto es el punto de tiempo de muestreo intermedio T; (La tasa de liberación acumulada es de aproximadamente 50). Se utiliza para determinar las características de liberación del fármaco; el punto de tiempo de muestreo final t (tasa de liberación acumulada> 75) se utiliza para examinar si la liberación del fármaco se completa básicamente. Estos tres puntos se pueden utilizar para expresar la tasa de liberación del fármaco in vitro.
Para productos que contienen más de un ingrediente farmacéutico, se debe determinar al menos un ingrediente farmacéutico principal de acuerdo con los requisitos anteriores.
5. Reproducibilidad y consistencia
Se debe inspeccionar la reproducibilidad de la liberación del fármaco in vitro entre lotes de al menos 3 lotes de 6 comprimidos (cápsulas), y el mismo lote de productos, es decir, 1 lote, se debe inspeccionar la uniformidad de liberación del fármaco in vitro de 6 tabletas (granos).
6. Ajuste del modelo de liberación de fármacos
Los datos de liberación de fármacos se pueden ajustar mediante tres modelos matemáticos comúnmente utilizados, a saber,
Mt/m ∞ = kt (cero- ecuación de orden)
Ln (1-mt/m ∞) =-kt (ecuación de primer orden)
mt/M∞= kt 1/2 >(Ecuación de Higuchi; )
Donde Mt es la cantidad de liberación acumulada en el momento t, M∞ es la cantidad de liberación acumulada, Mt/M∞ es la tasa de liberación acumulada en el momento t y el coeficiente de correlación (R) es el mejor adaptar.
Si el error cuadrático medio es el más pequeño, el resultado del ajuste es el mejor.
3. Pruebas in vivo de preparados de liberación sostenida y de liberación controlada
Cuando existe una relación lineal entre la concentración del fármaco en sangre (o la concentración del metabolito del ingrediente principal del fármaco) y la clínica. concentración terapéutica (o concentración dañina) Cuando es claro o predecible, se puede utilizar el método de medición de la concentración del fármaco en sangre; de lo contrario, se puede utilizar el método de acción farmacológica para evaluar la seguridad y eficacia de las preparaciones de liberación sostenida y de liberación controlada;
Para las pruebas de biodisponibilidad y bioequivalencia de preparaciones de liberación sostenida y de liberación controlada, consulte los "Principios rectores para las pruebas de biodisponibilidad y bioequivalencia humana de preparaciones farmacéuticas" (Apéndice VIIIb).
La amplitud pico a valle () de la curva de concentración plasmática de las preparaciones de liberación sostenida y de liberación controlada debe ser menor que la de las preparaciones ordinarias.
Para formulaciones no orales de liberación sostenida y de liberación controlada, es necesario realizar pruebas de irritación y/o alergia en el lugar de acción.
Cuatro. Correlación in vivo-in vitro
Las formulaciones de liberación sostenida y de liberación controlada requieren pruebas de correlación in vitro e in vivo. Las pruebas deben reflejar la relación entre todo el perfil de liberación in vitro y la concentración-tiempo en sangre total. curva que determina la correlación. Los perfiles de liberación in vitro se pueden utilizar para predecir situaciones in vivo sólo si existe una correlación entre in vivo e in vitro.
Las correlaciones in vivo e in vitro se pueden resumir en tres tipos: ① Los puntos de tiempo correspondientes en las dos curvas de liberación in vitro y absorción in vivo deben estar relacionados respectivamente, lo que se denomina punto a punto. correlación ② Utilizando el principio de análisis de momento estadístico, establecer Se determinó la correlación entre el tiempo de liberación promedio in vitro y el tiempo de residencia promedio in vivo. Debido a que existen muchas curvas in vivo diferentes que pueden producir tiempos de retención medios similares, el tiempo de retención medio in vivo no es representativo del perfil completo de concentración plasmática-tiempo in vivo. ②Un punto de tiempo de liberación (t
Pero solo muestra parte de la correlación.
La correlación in vivo e in vitro de las preparaciones de liberación sostenida y de liberación controlada en esta guía se refiere a la fase de absorción in vivo La curva de absorción y la curva de liberación in vitro corresponden a la regresión en cada punto de tiempo. Si el coeficiente de correlación de la ecuación de regresión lineal cumple con los requisitos, puede considerarse relevante.
1. Establecimiento de correlación in vivo-in vitro
Curva de tasa de liberación acumulada-tiempo in vitro de (1)
Si la liberación es de liberación sostenida y preparaciones de liberación controlada Si el comportamiento cambia con los cambios en las condiciones externas, se deben preparar dos muestras (una es más lenta que la preparación original; la otra es más rápida), y se estudian las condiciones externas que afectan su velocidad de liberación. condiciones óptimas de la prueba de liberación in vitro, la curva de tasa de liberación acumulada in vitro-tiempo de liberación in vitro.
(2) Curva de tasa de absorción in vivo-tiempo de absorción in vivo
De acuerdo con los datos de la curva de concentración de fármaco en sangre-tiempo obtenidos de la prueba cruzada de dosis única, el fármaco absorbido en el cuerpo mediante el modelo de un solo compartimento se puede convertir en una curva de absorción in vivo tasa-tiempo de absorción in vivo, la tasa de absorción in vivo FA () del fármaco en cualquier momento se puede calcular de acuerdo con la siguiente ecuación de Wagner-Nelson:
fa =(Ct kAUCo ~ t)/( kAUCo ~∞)×100
Donde Ct es la concentración plasmática en el tiempo t y K es la constante de velocidad de eliminación.
La tasa de absorción del fármaco modelo de dos compartimentos se puede calcular en cada momento mediante la ecuación simplificada de Loo-Rigelman.
2. Prueba de correlación in vivo-in vitro
Cuando la liberación in vitro del fármaco es el factor limitante de la velocidad de absorción in vivo del fármaco, se utilizan los mínimos cuadrados lineales. El principio de regresión se utiliza para realizar la liberación in vitro del mismo lote de muestras. Se retrocede la tasa de liberación y la tasa de absorción en cada punto de tiempo correspondiente a la curva y la curva de absorción in vivo, y se puede obtener una ecuación de regresión lineal.
Si el coeficiente de correlación de la línea recta es mayor que el coeficiente de correlación crítico (P < 0,001), se puede determinar la correlación entre in vivo e in vitro.