Síntesis y descomposición del metabolismo del azúcar.
El glucógeno es la forma de almacenamiento del azúcar en el organismo, principalmente en forma de glucógeno hepático y glucógeno muscular. La síntesis y descomposición del glucógeno hepático se realiza principalmente para mantener una concentración de azúcar en sangre relativamente constante. El glucógeno muscular es la principal fuente de glucólisis muscular. El glucógeno es un polisacárido ramificado (Figura 6-11) compuesto por muchas glucosas conectadas a través de enlaces α-1,4-glucosídicos (lineales) y enlaces α-1,6-glucosídicos (ramificados). Existe en el citoplasma.
La síntesis de glucógeno (glucogénesis) es el proceso de síntesis de glucógeno a partir de glucosa. Por el contrario, la glucogenólisis se refiere al proceso de descomposición del glucógeno hepático en glucosa. Las reacciones de síntesis y descomposición de glucógeno comienzan desde el extremo no reductor de la rama de glucógeno y están catalizadas por dos conjuntos diferentes de enzimas. La síntesis de glucógeno utiliza primero la glucosa como materia prima para sintetizar uridina difosfato glucosa (UDP-Glc). Bajo la acción de la enzima limitante de la velocidad, la glucógeno sintasa, la UDP-Glc se transfiere al hígado y a los músculos a través de la proteína glucógena (glucogenina). la cadena de azúcar se extiende para sintetizar glucógeno. En segundo lugar, la cadena de azúcar se ramifica nuevamente bajo la acción de enzimas ramificadoras para sintetizar glucógeno multiramificado. La reacción se puede dividir en dos etapas:
La primera etapa: extensión de la cadena de azúcar
La glucosa libre no puede sintetizar directamente el glucógeno, primero debe fosforilarse a G-6-P y luego se convierte en G-1-P, que reacciona con UTP para formar UDP-Glc y pirofosfato (PPi). UDP-Glc es un sustrato para la síntesis de glucógeno y un donante de residuos de glucosa, llamados glucosa activa. Bajo la catálisis de la glucógeno sintasa, la UDP-Glc transfiere residuos de glucosa a los residuos finales no reductores de la molécula lineal de glucógeno en la proteína de glucógeno y los conecta con enlaces α-1,4-glucosídicos para extender la cadena de azúcar.
La segunda etapa: ramificación de la cadena de azúcar
La glucógeno sintasa solo puede extender la cadena de azúcar pero no puede formar ramas. Cuando la parte lineal continúa alargándose a más de 11 residuos de glucosa, la enzima ramificadora puede transferir una cadena de azúcar (que contiene al menos 6 residuos de glucosa) a una cadena de azúcar adyacente y conectarla con enlaces α-1,6-glucosídicos para formar nuevos rama (Figura 6-13), la rama continúa extendiendo la cadena de azúcar con un enlace α-1,4-glucosídico.
La glucogenina es una proteína con una masa molecular de 37 kDa. No sólo es un cebador para la extensión de la cadena de azúcar, sino que también tiene actividad enzimática y juega un papel importante en el inicio de la síntesis de glucógeno (Figura 6-). 15). ① Un residuo de glucosa proporcionado por UDP-Glc se conecta a un residuo de tirosina en la proteína de glucógeno. Este paso es catalizado por la glicosiltransferasa (glucosiltransferasa) de la propia proteína de glucógeno. ② La proteína glucógeno y la glucógeno sintasa combinadas con un residuo de glucosa forman un complejo fuerte y todas las reacciones posteriores se llevan a cabo en este complejo. ③UDP-Glc proporciona residuos de glucosa bajo la catálisis de la glicosiltransferasa y es sintetizada por la glucógeno sintasa, que se extiende con enlaces α-1,4-glucosídicos para formar una cadena corta de más de 7 residuos de glucosa. ④ A medida que la cadena de azúcar se alarga, la glucógeno sintasa finalmente se separa de la proteína glucógeno. ⑤ La síntesis de glucógeno se completa bajo la acción combinada de la glucógeno sintasa y las enzimas ramificadoras, y la proteína de glucógeno aún permanece en las moléculas de glucógeno.
La glucógeno sintasa es la enzima limitante de la velocidad de síntesis de glucógeno y el punto regulador de la síntesis de glucógeno. Cada residuo de glucosa adicional en la proteína glucógena consume 2 moléculas de ATP (fosforilación de glucosa y producción de UDP-Glc). Bajo la catálisis de la enzima glucógeno fosforilasa limitante de la velocidad, el glucógeno comienza desde el extremo no reductor de la rama y descompone los residuos de glucosa conectados por enlaces α-1,4-glucosídicos uno por uno para formar G-1-P. Después de que el G-1-P se convierte en G-6-P, el hígado y los riñones contienen glucosa-6-fosfatasa, que hidroliza el G-6-P en glucosa libre y la libera en la sangre para mantener una concentración de azúcar en sangre relativamente constante. .
Dado que no hay glucosa-6-fosfatasa en el tejido muscular, el glucógeno muscular no se puede convertir directamente en azúcar en sangre después de la descomposición. El G-6-P generado se descompone completamente mediante oxidación aeróbica en condiciones aeróbicas y la glucólisis produce ácido láctico, que se transporta. al hígado a través de la circulación sanguínea para la gluconeogénesis y luego sintetiza glucosa o glucógeno.
Cuando la glucógeno fosforilasa actúa sobre la rama de la molécula de glucógeno hasta que está a solo 4 residuos de glucosa del punto de ramificación, la glucógeno fosforilasa ya no puede funcionar. En este momento, la enzima desramificante juega un papel. La enzima desramificante tiene dos actividades enzimáticas: transoligosacaridasa y α-1,6-glucosidasa: la transoligosacaridasa transfiere los tres residuos de glucosa restantes en la rama a otra. El grupo de azúcar terminal de la rama está conectado. por enlace α-1,4-glicosídico; el último residuo de glucosa restante es hidrolizado por α-1,6-glucosidasa para generar glucosa libre, una vez eliminada la rama, la protofosforilasa continúa catalizando la descomposición de los residuos de glucosa para formar G; -1-P. La síntesis y descomposición de glucógeno en los músculos tiene como objetivo principal proporcionar ATP a los músculos del hígado, la síntesis y descomposición de glucógeno tienen como objetivo principal mantener una concentración de azúcar en sangre relativamente constante. Sus efectos se ven afectados por hormonas como la epinefrina, el glucagón y la insulina: la epinefrina actúa principalmente sobre los músculos; el glucagón y la insulina regulan principalmente el equilibrio de la síntesis y la descomposición del glucógeno en el hígado. La glucógeno sintasa y la glucógeno fosforilasa son las enzimas limitantes de la velocidad de síntesis y descomposición de glucógeno, respectivamente. Las actividades de la glucógeno fosforilasa y la glucógeno sintasa no se activarán ni inhibirán al mismo tiempo. Pueden regular la actividad de forma alostérica. y regulación de modificación de valencia.
(1) Regulación de la actividad de la glucógeno fosforilasa
La glucógeno fosforilasa existe en dos formas, a y b. En presencia de glucógeno fosforilasa quinasa y ATP, el residuo de serina de la glucógeno fosforilasa b se fosforila, convirtiendo la glucógeno fosforilasa b inactiva en glucógeno fosforilasa a activa. La glucógeno fosforilasa a puede desfosforilar su residuo de serina mediante la acción de la fosfoproteína fosfatasa para convertirse en glucógeno fosforilasa b inactiva.
Durante el ejercicio muscular extenuante, la actividad de la glucógeno fosforilasa está regulada por la adrenalina. La epinefrina aumenta la concentración de AMPc a través del sistema de transducción de señales, activando la quinasa A para fosforilar la glucógeno fosforilasa quinasa b inactiva en glucógeno fosforilasa quinasa a activa, que fosforila aún más la glucógeno fosforilasa quinasa a inactiva y se convierte en glucógeno fosforilasa a activa, que promueve el glucógeno. descomposición y genera energía.
Cuando los músculos se someten a un ejercicio extenuante, la descomposición del glucógeno muscular aumenta. En este proceso también intervienen dos mecanismos reguladores alostéricos. Una es la regulación alostérica del Ca2: el Ca2 es una señal para el movimiento muscular. Se une y alosteriza la glucógeno fosforilasa quinasa b para activarla y promueve la conversión de la glucógeno fosforilasa b inactiva en glucógeno fosfato enzima a. La otra es la regulación alostérica del AMP y del ATP: el AMP se acumula en los músculos que realizan ejercicio extenuante y activa alostéricamente la glucógeno fosforilasa; cuando el ATP es suficiente, el ATP se une al sitio alostérico, inactivando la glucógeno fosforilasa.
En el hígado, la actividad de la glucógeno fosforilasa está regulada principalmente por el glucagón. Cuando la concentración de azúcar en sangre disminuye hasta un cierto nivel, el glucagón forma AMPc, que activa la quinasa A a fosforilasa. quinasa a, que cataliza la conversión de la fosforilasa b inactiva en fosforilasa a activa, que promueve la descomposición del glucógeno hepático en glucosa y lo libera en la sangre para lograr el propósito de elevar el azúcar en sangre. También existe un mecanismo de regulación alostérico para la actividad de la glucógeno fosforilasa en el hígado. Cuando la concentración de glucosa en sangre vuelve a la normalidad, la glucosa ingresa a las células del hígado y se une al sitio alostérico de la glucógeno fosforilasa a, exponiendo los residuos de serina fosforilada en la glucógeno fosforilasa a a la glucógeno fosforilasa a fosfatasa. La glucógeno fosforilasa a se desfosforila en glucógeno fosforilasa b inactiva. en el que la glucosa es el agente alostérico.
(2) Regulación de la actividad de la glucógeno sintasa
La glucógeno sintasa también se divide en dos formas, a y b. La glucógeno sintasa a está activa. La glucógeno sintasa a se fosforila y se convierte en glucógeno sintasa b inactiva. Bajo la acción de la fosfoproteína fosfatasa, la glucógeno b inactiva se desfosforila y se convierte en glucógeno sintasa a activa.
Las actividades de la glucógeno fosforilasa y la glucógeno sintasa se regulan entre sí mediante la fosforilación y la desfosforilación. Cuando se activa una enzima, la actividad de la otra enzima no se activa ni se inhibe al mismo tiempo.
La desfosforilación de la glucógeno fosforilasa quinasa a, la glucógeno fosforilasa a y la glucógeno sintasa b está catalizada por la fosfoproteína fosfatasa. La fosfoproteína fosfatasa puede unirse a los inhibidores de la fosfoproteína fosfatasa y perder actividad para garantizar que la glucógeno fosforilasa quinasa a, la glucógeno fosforilasa a y la glucógeno sintasa b mantengan el estado de fosforilación. Sólo los inhibidores de la fosfoproteína fosfatasa fosforilada pueden unirse a la fosfoproteína fosfatasa y inactivarla. Por lo tanto, el AMPc activa la quinasa A, que no solo promueve la fosforilación de la glucógeno fosforilasa quinasa b en glucógeno fosforilasa quinasa a y la fosforilasa b en fosforilasa a, sino que también promueve la fosforilación de los inhibidores de la fosfoproteína fosfatasa. Logra el propósito de inhibir la desfosforilación del glucógeno. fosforilasa quinasa a, glucógeno fosforilasa a y glucógeno sintasa b por la fosfoproteína fosfatasa, promoviendo en última instancia la descomposición del glucógeno e inhibiendo la síntesis de glucógeno.
La fosforilación y desfosforilación de la enzima en la enzima cambia la actividad enzimática en consecuencia, formando un conjunto de procesos de reacción enzimática en cascada continuos. No solo se pueden ajustar todos los niveles de reacciones, sino que también se produce una amplificación. efecto. Este mecanismo regulador ayuda al cuerpo a responder a diferentes condiciones fisiológicas. El proceso de reacción de gluconeogénesis es básicamente el proceso inverso de la reacción de glucólisis. Dado que las tres reacciones catalizadas por hexoquinasa, 6-fosfofructoquinasa 1 y piruvato quinasa liberan una gran cantidad de energía durante la glucólisis, formando una barrera energética que es difícil de retrogradar, estas tres reacciones La reacción es irreversible. Estas tres reacciones pueden ser catalizadas por enzimas especiales correspondientes para revertir la reacción (Figura 6-19) y completar el proceso de reacción de gluconeogénesis.
(1) Conversión de piruvato en fosfoenolpiruvato
La reacción de piruvato en fosfoenolpiruvato involucra piruvato carboxilasa y fosfoenolpiruvato. La reacción de dos pasos catalizada por la carboxiquinasa ácida forma la llamada "carboxilación de piruvato". rama" para continuar la reacción. Esta reacción es el proceso inverso de fosfoenolpiruvato a piruvato catalizado por la piruvato quinasa durante la glucólisis.
⒈ Carboxilación del piruvato para generar oxalacetato
Esta reacción es catalizada por la piruvato carboxilasa, la coenzima es la biotina, ATP, Mg2 (Mn2) participan en la reacción de carboxilación, CO2 Carboxilación del piruvato A través de la biotina se produce oxaloacetato. Esta enzima existe en las mitocondrias, por lo que el piruvato debe ingresar a las mitocondrias antes de poder ser carboxilado en oxaloacetato, que también es una de las fuentes importantes de oxaloacetato en el cuerpo.
2． La descarboxilación del oxalacetato produce fosfoenolpiruvato (PEP).
Esta reacción es catalizada por la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, la energía la proporciona el GTP y se libera CO2.
La fosfoenolpiruvato carboxiquinasa existe tanto en las mitocondrias como en el citosol del cuerpo humano. La fosfoenolpiruvato carboxiquinasa presente en las mitocondrias puede catalizar directamente la descarboxilación del oxalacetato para generar PEP. La PEP se transporta desde las mitocondrias al citoplasma y genera fructosa 1,6-bisfosfato mediante el proceso retrógrado de glucólisis. La fosfoenolpiruvato carboxiquinasa que existe en el citoplasma primero debe transportar el oxalacetato desde las mitocondrias al citoplasma: dado que el oxaloacetato no puede entrar ni salir libremente de la membrana mitocondrial interna, el oxaloacetato primero debe reducirse en las mitocondrias para formar ácido de manzana o transaminación para generar ácido aspártico; El ácido málico y el ácido aspártico pueden entrar y salir libremente de la membrana mitocondrial interna y pueden llegar al citoplasma desde las mitocondrias; en el citoplasma, el ácido málico se puede deshidrogenar y oxidar y el ácido aspártico se puede volver a transformar para generar oxaloacetato. el proceso de transporte de oxalacetato desde las mitocondrias al citoplasma. Luego, el oxaloacetato transportado al citoplasma se puede descarboxilar para generar PEP catalizada por la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa.
(2) Conversión de fructosa 1,6-bisfosfato en fructosa 6-fosfato
Esta reacción está catalizada por la fructosa 1,6-bisfosfato 1. Esta reacción es el proceso inverso en el que la fructosa 6-fosfato es catalizada por la fructosa 6-fosfato para producir fructosa 1,6-bifosfato durante la glucólisis.
(3) Conversión de glucosa-6-fosfato en glucosa
Esta reacción está catalizada por la glucosa-6-fosfatasa.
Esta reacción es el proceso inverso en el que la hexoquinasa cataliza la glucosa para producir glucosa 6-fosfato durante la glucólisis. ⒈La importancia fisiológica más importante de la gluconeogénesis es mantener una concentración de glucosa en sangre relativamente constante en condiciones de ayuno o inanición.
⒉Reutilización del lactato:
El lactato se produce principalmente en los músculos y los glóbulos rojos. genera glucosa, que se transporta al hígado o los riñones a través de la sangre, y luego se convierte en glucosa a través de la gluconeogénesis. Esta última puede transportarse de regreso a varios tejidos a través de la sangre para continuar la oxidación y proporcionar energía. Este proceso se llama ciclo del lactato o ciclo de Cori. La cantidad de ácido láctico producida en condiciones de reposo es tan pequeña que esta vía tiene poca importancia. Sin embargo, bajo ciertas condiciones fisiológicas o patológicas, como durante el ejercicio extenuante, la glucogenólisis muscular produce una gran cantidad de ácido láctico, la mayor parte del cual puede transportarse al hígado a través de la sangre para sintetizar glucógeno hepático o glucosa a través de la gluconeogénesis para complementar el azúcar en sangre. También puede ser utilizado por los músculos. El ciclo del ácido láctico evita la pérdida de ácido láctico y previene la acidosis provocada por la acumulación de ácido láctico.
⒊La gluconeogénesis promueve la excreción de H por los riñones y alivia la acidosis.
Durante la acidosis, el H puede activar la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa en las células epiteliales tubulares renales y promover la gluconeogénesis. Debido a la gluconeogénesis de los metabolitos intermedios del ciclo del ácido tricarboxílico, se reduce el contenido de α-cetoglutarato, lo que promueve la desaminación del ácido glutámico y la glutamina para generar α-cetoglutarato para complementar el ciclo del ácido tricarboxílico, lo que da como resultado que se secrete amoníaco en el túbulos renales y se combina con el H en la orina original para formar NH4, que amortigua el exceso de H y alivia la acidosis. Las reacciones catalizadas por cuatro enzimas clave en la vía de la gluconeogénesis son los principales puntos reguladores de la gluconeogénesis. La gluconeogénesis y la glucólisis son dos vías metabólicas iguales pero en direcciones opuestas, por lo que deben regularse entre sí. La activación o inhibición de enzimas clave en las dos vías metabólicas deben cooperar entre sí: cuando el aporte de azúcar es suficiente, se produce la glucólisis. La actividad de las enzimas relacionadas con la gluconeogénesis aumenta y la actividad de las enzimas relacionadas con la gluconeogénesis disminuye cuando el suministro de azúcar es insuficiente, la actividad de las enzimas relacionadas con la gluconeogénesis disminuye y la actividad de las enzimas relacionadas con la gluconeogénesis aumenta. In vivo, las actividades de enzimas clave en estas dos vías se regulan cambiando la tasa de síntesis de la enzima, la regulación de la modificación de valencia y la regulación alostérica para lograr el mejor efecto fisiológico.
⒈ Induce e inhibe la síntesis de enzimas clave.
Cuando la concentración de azúcar en sangre aumenta, por un lado, puede provocar un aumento de la secreción de insulina, convirtiéndose en un factor inductor que aumenta la síntesis. de enzimas clave en la glucólisis; por otro lado, puede provocar un aumento de la secreción de insulina. Puede inhibir las enzimas clave de la gluconeogénesis inducida por los glucocorticoides y el glucagón.
⒉ Regulación de la modificación de valencia de enzimas clave
Cuando la concentración de azúcar en sangre disminuye, se produce glucagón y una pequeña cantidad de epinefrina, que inhibe la glucólisis a través del AMPc, con el objetivo de aumentar. gluconeogénesis. El aumento en la concentración de AMPc puede hacer que la quinasa A fosforile la piruvato quinasa. Después de la fosforilación, la actividad de la piruvato quinasa se reduce y se inhibe el proceso de glucólisis. El glucagón y la epinefrina también tienen un efecto de modificación positivo sobre la 6-fosfofructoquinasa 2. Dependiendo del suministro de azúcar, se produce la cantidad correspondiente de 2,6-bisfosfofructosa, lo que afecta la actividad de la 6-fosfofructoquinasa 1, para lograr el propósito de regular glucólisis.
⒊ Regulación alostérica de enzimas clave
⑴El papel del acetil CoA como agente alostérico: activa la piruvato carboxilasa en la gluconeogénesis e inhibe la acetona en la oxidación aeróbica del azúcar La actividad del complejo ácido deshidrogenasa Promueve la gluconeogénesis. Cuando la energía celular es suficiente, el ciclo del ácido tricarboxílico se inhibe y se acumula acetil-CoA, inhibiendo así la actividad del complejo piruvato deshidrogenasa y ralentizando la producción de acetil-CoA a partir de piruvato, al mismo tiempo, la piruvato carboxilasa se activa y aumenta; En el proceso de gluconeogénesis, el exceso de piruvato se convierte en glucosa.
⑵El papel del AMP y del ATP como agentes alostéricos: el AMP es un inhibidor alostérico de la gluconeogénesis-1,6-fructobisfosfato 1 y un inhibidor de la 6-fosfofructocinasa 1 en el activador alostérico. El ATP y el ácido cítrico son inhibidores alostéricos de la 6-fosfofructoquinasa 1. Estas dos enzimas se coordinan entre sí para regular la gluconeogénesis y la glucólisis. Cuando la relación ATP/ADP en los hepatocitos aumenta, se mejora la gluconeogénesis y se inhibe la glucólisis. Por el contrario, cuando la relación ATP/ADP disminuye, la gluconeogénesis se acelera y se inhibe la gluconeogénesis.
(3) El papel de la fructosa 2,6-bifosfato como agente alostérico: La fructosa 2,6-bifosfato juega un papel importante en la regulación mutua de la glucólisis y la gluconeogénesis. La fructosa-2,6-bisfosfato es el activador alostérico más potente de la fructoquinasa-6-fosfato 1 y un inhibidor alostérico de la fructosa-1,6-bisfosfato. Cuando el suministro de azúcar es suficiente, la mayor concentración de fructosa 2,6-bisfosfato activa la 6-fructocinasa 1, inhibe la fructocinasa 1,6-bisfosfato y promueve la glucólisis. Cuando el suministro de azúcar es insuficiente, la concentración de fructosa 2,6-bisfosfato disminuye, lo que reduce la activación de la fructoquinasa 6-fosfato 1 y la inhibición de la fructosa 1,6-bifosfato 1, lo que resulta en un aumento de la gluconeogénesis.