Describa brevemente tres formas de abordar la internalización de conjugados de anticuerpos y fármacos (ADC).

El anticuerpo de los medicamentos ADC es un anticuerpo dirigido contra los antígenos de las células tumorales. Conecta medicamentos de molécula pequeña y venenos a través de conectores para matar las células tumorales y los tejidos tumorales circundantes de manera específica. El resto del anticuerpo también puede conllevar toxicidad adicional de ADC y CDC para destruir tumores. Los fármacos ADC se unen a objetivos de la superficie del tumor a través de anticuerpos y luego la mayoría de las moléculas de fármacos ADC ingresan a las células mediante internalización.

El ADC se puede internalizar a través de tres vías diferentes, incluida la endocitosis mediada por reticulina (la vía principal para la captación intracelular de ADC), la endocitosis mediada por caveolas y la endocitosis. Los dos primeros tipos de internalización de anticuerpos están mediados por antígenos, mientras que los últimos son independientes de antígenos.

Los antígenos diana de los ADC se encuentran en fosas recubiertas de reticulina o balsas lipídicas, lo que sugiere que estos ADC requieren anticuerpos internalizados para unirse. La carga útil de ADC (toxina química) se libera luego mediante escisión específica del conector mediante enzimas lisosomales o mediante degradación general del anticuerpo. Las toxinas químicas liberadas pueden matar las células dañando su ADN o impidiendo que las células tumorales se dividan. Idealmente, el conector debería permanecer estable para no causar toxicidad fuera del objetivo y liberar eficientemente el tóxico en la célula.

El desarrollo de la mayoría de los ADC se basa en la endocitosis de anticuerpos. No todas las dianas pueden ser endocitosadas y la eficiencia de la endocitosis de cada par anticuerpo-antígeno es diferente. Los anticuerpos alternativos dirigidos contra el mismo inmunógeno pueden presentar diferentes tasas de internalización. La eficiencia de la endocitosis entre el ADC y los anticuerpos desnudos puede alterarse, afectando así la absorción y liberación del fármaco por parte de las células tumorales y normales. En algunos casos, ambos internalizan al mismo ritmo, mientras que en otros casos, el ADC tiene una mayor eficiencia de internalización. La internalización rápida puede mejorar tanto la eficacia como la seguridad de los ADC porque reduce la posibilidad de una liberación no dirigida de ADC.

Además de la internalización rápida como requisito previo para los anticuerpos, también se debe considerar el modo de internalización de los anticuerpos, ya que puede afectar el procesamiento de ADC. Por ejemplo, en la vía de las caveolas, los ADC actúan directamente sobre el aparato de Golgi o el retículo endoplasmático (compartimentos no proteolíticos) en lugar de en los endosomas o lisosomas (los compartimentos proteolíticos de la célula). El transporte de ADC a compartimentos no proteolíticos puede dificultar su proceso proteolítico para liberar metabolitos potentes.

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El contenido anterior fue publicado por Ruixi Bio-I zhq en 2022 Disponible en febrero.