Precauciones para el clorhidrato de dexmedetomidina
Hipotensión, bradicardia y paro sinusal
Se ha informado hipotensión, bradicardia y paro sinusal en voluntarios jóvenes sanos con tono vagal alto o diferentes métodos de administración (como inyección intravenosa rápida o inyección en bolo). Se produjo bradicardia clínicamente significativa y paro sinusal después de la administración de este producto.
Se ha informado que la hipotensión y la bradicardia están asociadas con las infusiones de este producto. Si es necesario tomar medicamentos, el tratamiento puede incluir reducir o detener la infusión de este producto, aumentar el flujo de líquido intravenoso, elevar las extremidades inferiores y usar medicamentos para aumentar la presión arterial. Debido a que este producto puede agravar la bradicardia causada por la estimulación del nervio vago, los médicos deben estar preparados para intervenir. Se deben considerar los fármacos anticolinérgicos intravenosos (p. ej., glicopirrolato y atropina) para reducir el tono vagal. En ensayos clínicos, la atropina o el glicopirrolato fueron eficaces en el tratamiento de la mayoría de los eventos de bradicardia causados por este producto. Sin embargo, para algunos pacientes con disfunción cardiovascular significativa, se requieren medidas de emergencia adicionales.
Se debe utilizar con precaución en pacientes con bloqueo cardíaco avanzado y/o disfunción ventricular grave. Es más probable que se produzca hipotensión y/o bradicardia en pacientes con hipovolemia, diabetes mellitus o hipertensión crónica, así como en pacientes de edad avanzada debido a la actividad reducida del sistema nervioso simpático.
Al administrar otros vasodilatadores o fármacos con efectos de frecuencia negativos, administrar este producto al mismo tiempo puede tener efectos farmacológicos adicionales, por lo que se debe utilizar con precaución.
Hipertensión Transitoria
La hipertensión transitoria se observa principalmente durante la dosis de carga y está relacionada con la vasoconstricción periférica de este producto. La hipertensión transitoria generalmente no requiere tratamiento; sin embargo, puede ser conveniente reducir la velocidad de la infusión de carga.
Poder Despertador
Se puede observar que algunos pacientes que toman este producto permanecen despiertos y alerta cuando son estimulados. Esto en sí mismo no debe considerarse evidencia de falta de eficacia en ausencia de otros signos y síntomas clínicos.
Síntomas durante la desintoxicación
Sedación en UCI: Si este producto se administra durante más de 24 horas y se suspende repentinamente, puede causar síntomas de abstinencia similares a la clonidina, y otros varios α2- Se han informado fármacos adrenérgicos. Estos síntomas incluyen nerviosismo, excitación y dolor de cabeza, acompañados o seguidos de un rápido aumento de la presión arterial y de las concentraciones plasmáticas de catecolaminas.
Sedación de procedimiento: infusión a corto plazo de este producto (
Lesión hepática
Debido a que la tasa de aclaramiento de la dexmedetomidina aumenta con la gravedad de la lesión hepática. Dosis reducida debe considerarse en pacientes con insuficiencia hepática. Sin embargo, la posible dependencia de la dexmedetomidina en humanos no se ha estudiado en roedores y primates. Los estudios en animales han demostrado que la dexmedetomidina y la clonidina tienen efectos farmacológicos similares, por lo que la interrupción repentina de este producto puede producir clonidina. -similares a los síntomas de abstinencia
Uso en mujeres embarazadas y lactantes
No hay suficientes estudios clínicos buenos en mujeres embarazadas. La dexmedetomidina debe utilizarse en mujeres embarazadas sólo si los beneficios potenciales superan los potenciales. riesgos para el feto.
No se ha estudiado la seguridad de este producto en mujeres embarazadas. Por lo tanto, se desconoce el uso de este producto durante el parto, incluida la cesárea. si este producto se excreta en la leche materna. Se inyecta por vía subcutánea en ratas hembras lactantes y luego se secreta en la leche materna. Dado que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, las mujeres lactantes deben usar este producto con precaución. El producto debe usarse en niños. La seguridad y eficacia de este producto para niños menores de 18 años no está clara, por lo que no se recomienda el uso de este producto en estas personas.
Como todos sabemos, dexmedetomib es. No se recomienda su uso en pacientes de edad avanzada. Se excreta principalmente a través de los riñones y los pacientes con insuficiencia renal tienen un mayor riesgo de sufrir reacciones adversas. Los pacientes de edad avanzada tienen una función renal reducida y la dosis debe seleccionarse cuidadosamente en pacientes de edad avanzada. ser útil en estudios clínicos extranjeros Hubo 729 pacientes de ≥65 años y 200 pacientes de ≥75 años en el ensayo de sedación. Por lo tanto, la incidencia de bradicardia e hipotensión fue mayor después de la administración de este producto. Se trataron pacientes mayores de 65 años con este producto. Se debe considerar una reducción de la dosis al usar este medicamento. En los ensayos clínicos de sedación procesal, 131 pacientes tenían ≥65 años y 47 pacientes tenían ≥75 años.
La incidencia de hipotensión fue del 72% en personas de 65 años o más, del 74% en personas de 75 años o más y del 47% en pacientes de 65 años o más. Por lo tanto, los pacientes mayores de 65 años deben reducir la dosis de carga al utilizar este producto. La dosis recomendada es de 0,5 ug/kg y el tiempo de infusión es superior a 10 minutos.
Interacciones medicamentosas
Estupefacientes/sedantes/hipnóticos/opioides
Este producto se puede tomar simultáneamente con narcóticos, sedantes, hipnóticos y opioides. Mejorará la eficacia del medicamento. Informes de investigaciones extranjeras han confirmado el efecto del clorhidrato de dexmedetomidina sobre el sevoflurano, isoflurano, propofol, alfentanilo y midazolam. No existen interacciones farmacocinéticas entre dexmedetomidina e isoflurano, propofol, alfentanilo y midazolam. Sin embargo, debido a posibles interacciones farmacodinámicas, puede ser necesario reducir la dosis de este producto o de narcóticos, sedantes, hipnóticos y opioides concomitantes cuando se administran concomitantemente.
Bloqueo neuromuscular
En un estudio realizado en el extranjero en 10 voluntarios sanos, se administró clorhidrato de dexmedetomidina durante 45 minutos, con una concentración en sangre de 1 ng/mL. No resultó en un efecto clínicamente significativo. aumento de los efectos de bloqueo neuromuscular asociados con la administración de rocuronio.
Sobredosis
Datos extranjeros muestran que en un estudio clínico de tolerancia, a voluntarios sanos se les administró clorhidrato de dexmedetomidina en una dosis de 0,2~0,7 ug/kg/h, la dosis máxima en plasma. La concentración alcanzada es aproximadamente 13 veces el límite superior del rango terapéutico. Los efectos más significativos observados en los dos sujetos que recibieron la dosis más alta fueron bloqueo auriculoventricular de primer grado y bloqueo cardíaco de segundo grado, seguidos de la resolución espontánea del bloqueo auriculoventricular y el bloqueo cardíaco en un minuto; no se encontraron efectos hemodinámicos.
En un estudio de sedación en la UCI, cinco pacientes recibieron una sobredosis de clorhidrato de dexmedetomidina. Dos de estos pacientes no informaron síntomas; un paciente recibió una dosis de carga de 2 mcg/kg durante 10 minutos (el doble de la dosis de carga recomendada) y un paciente recibió una infusión de mantenimiento de una dosis de 0,8 mcg/kg/hora. Otros dos pacientes que recibieron una dosis de carga de 2 mcg/kg durante 10 minutos desarrollaron bradicardia y/o hipotensión. Un paciente que recibió una dosis de carga de clorhidrato de dexmedetomidina sin diluir (19,4 ug/kg) experimentó un paro cardíaco y fue tratado con éxito.
Farmacología y Toxicología
Efectos farmacológicos
La dexmedetomidina es un receptor adrenérgico a2 relativamente selectivo con efectos sedantes y agonistas. El efecto selectivo de la dexmedetomidina sobre los receptores a2-adrenérgicos se observó en animales con 10~300ug/kg, pero en dosis más altas (&:sup 3; 1000mg/kg) mediante infusión intravenosa lenta o rápida. Cuando se administra por vía intravenosa, afecta tanto a1 como receptores a2.
Estudios toxicológicos
Toxicidad intrínseca
Los resultados del test de Ames de dexmedetomidina y del test de mutación genética directa de células de mamíferos fueron negativos: linfocitos humanos El in vitro La prueba de aberración cromosómica y la prueba de micronúcleos in vivo en ratones NMRI en condiciones de activación metabólica de S9 en rata fueron positivas, pero la prueba de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos y la prueba de micronúcleos in vivo en ratones CD1 con o sin activación metabólica de S9 fueron negativas. .
Toxicidad reproductiva
Se inyectó dexmedetomidina por vía subcutánea a ratas machos o hembras todos los días desde 10 semanas antes del apareamiento hasta 3 semanas antes del apareamiento, hasta 54ug/kg (calculado como mg/m2, menor que la dosis intravenosa humana máxima recomendada) y no tiene ningún efecto sobre la fertilidad.
La dosis de dexmedetomidina inyectada por vía subcutánea en ratas llega a 200 microgramos/kg en los días 5 a 16 de gestación, y en conejos llega a 96 microgramos/kg en los días 6 a 18 de gestación. . No se encontraron efectos teratogénicos. Calculada en mg/m2, la dosis en ratas equivale al doble de la dosis intravenosa máxima recomendada para humanos. Según los valores plasmáticos del AUC del fármaco, la exposición en conejos es similar a la exposición humana a la dosis intravenosa máxima recomendada. Se observó fetotoxicidad en ratas a una dosis de 200 mcg/kg, lo que indica un aumento de las pérdidas postimplantación y un número reducido de crías supervivientes. La dosis sin efecto es de 20 ug/kg (calculada en mg/m2, que es inferior a la dosis máxima recomendada para inyección intravenosa en humanos).
Desde los días de gestación 65-438+06 hasta la lactancia, se inyectó a las ratas por vía subcutánea dexmedetomidina.
Cuando las dosis fueron de 8 y 32ug/kg (calculada en mg/m2, que es inferior a la dosis máxima recomendada para inyección intravenosa en humanos), el peso de los cachorros disminuyó y las funciones motoras de los cachorros en la dosis de 32ug/kg El grupo era lento. También se observó toxicidad embrionaria y fetal en la generación F2 en el grupo de dosis de 32 mcg/kg. Las toxicidades anteriores no se observaron con una dosis de 2 ug/kg.
Se observó transporte placentario en ratas preñadas después de la inyección subcutánea de dexmedetomidina radiomarcada.
Farmacocinética
Los datos de investigaciones extranjeras muestran que en estudios con voluntarios sanos (N=10), la dosis de infusión intravenosa estuvo en el rango de 0,2 ~ 0,7 ug/kg/HR durante el período, la frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno se mantuvieron dentro del rango normal y no se encontró depresión respiratoria.
Después de la infusión intravenosa, los parámetros farmacocinéticos de la dexmedetomidina son los siguientes: la vida media de distribución (t1/2) de la fase de distribución rápida es de aproximadamente 6 minutos la vida media de eliminación terminal (t1/2); ) Aproximadamente 2 horas; el volumen de dispensación en estado estacionario (Vss) es de aproximadamente 118 litros. La tasa de limpieza es de aproximadamente 39 litros/hora. El peso medio del despacho es de 72 kg.
Cuando este producto se infunde por vía intravenosa a razón de 0,2 ~ 0,7 ug/kg/h durante 24 horas, la dexmedetomidina exhibe una cinética lineal. La Tabla 4 muestra que (después de recibir una dosis de carga adecuada), clorhidrato de dexmedetomidina 0,17 ug/kg/h (la concentración objetivo es 0,3 ng/ml), 0,33 ug/kg/h (la concentración objetivo es 0,6 ng/ml) y 0,70 ug/ml. kg/h para infusión continua durante 12 horas y 24 horas respectivamente.
Tabla 4. Parámetro farmacocinético media del parámetro SD Carga de infusión (minutos)/Tiempo total de infusión (horas) 10 minutos/12 horas 10 minutos/24 horas 10 minutos/24 horas 35 minutos/24 horas Concentración objetivo de dexmedetomidina (ng/ml) y dosis. HR)0.3/0.17 0.3/0.17 0.6/0.33 1.25/0.70t 1/2 *, h 1.78 0.30 2.22 0.59 2.23 0.21.50 0 0.61 CL, L/h 46.3 8
# Avg Css=derecha Concentración media de medetomidina en estado estacionario. (La muestra se toma entre 2,5 y 9 horas para una infusión de 12 horas, y entre 2,5 y 18 horas para una infusión de 24 horas).
Distribución:
El volumen dispensado (Vss) en estado estacionario de dexmedetomidina es de aproximadamente 118 litros. La unión a proteínas de la dexmedetomidina se evaluó en el plasma de voluntarios masculinos y femeninos sanos y normales. En experimentos con diferentes concentraciones, la tasa promedio de unión a proteínas fue del 94%. Las tasas de unión a proteínas de hombres y mujeres son similares. La capacidad de unión a proteínas plasmáticas de la dexmedetomidina se reduce significativamente en sujetos con insuficiencia hepática en comparación con sujetos sanos.
Se observó in vitro el potencial del fentanilo, ketorolaco, teofilina, digoxina y lidocaína para reemplazar las proteínas de unión a dexmedetomidina. Los resultados mostraron que no hubo cambios en la unión de la dexmedetomidina a las proteínas plasmáticas. También se ha estudiado in vitro la posibilidad de sustituir la unión a proteínas por dexmedetomidina por fenitoína, warfarina, ibuprofeno, propranolol, teofilina y digoxina. Los resultados mostraron que la dexmedetomidina parecía desplazar significativamente la unión a proteínas libres de fármaco.
Metabolismo:
La dexmedetomidina se biotransforma casi por completo y rara vez se excreta en su forma original por la orina y las heces. La biotransformación implica glucuronidación directa y metabolismo mediado por el citocromo P450. Las principales vías metabólicas de la dexmedetomidina son: N-glucuronidación directa en metabolitos grasos inactivos (principalmente mediada por CYP2A6) para producir 3-hidroxidexmedetomidina, 3-hidroxidexmedetomidina. El glucósido de imidina y 3-carboxydexmedetomidina producen 3-hidroxiN-; metildexmedetomidina, 3-carboxiN-metildexmedetomidina Ding y N-metil O-glucósido dexmedetomidina.
Aclaramiento:
La vida media de eliminación terminal (t1/2) de la dexmedetomidina es de aproximadamente 2 horas, y la tasa de eliminación es de aproximadamente 39 l/h. Los estudios de balance de masa lo han confirmado. Nueve días después de la infusión intravenosa de dexmedetomidina radiomarcada, el 95% del material radiactivo se recuperó en la orina y el 4% en las heces. La dexmedetomidina se puede detectar en la orina. Aproximadamente el 85% del material radiactivo se excreta en la orina dentro de las 24 horas posteriores a la infusión de este producto. Mediante fraccionamiento, el 34% del material radiactivo excretado en la orina se identificó como productos N-glucurónidos.
Además, la 3-hidroxidexmedetomidina, el glucósido de 3-hidroxidexmedetomidina y la dexmedetomidina del ácido 3-carboxílico representaron aproximadamente el 14%. 3-hidroxi N-metil dexmedetomidina, 3-carboxi N-metil dexmedetomidina y N-metil O-glucósido dexmedetomidina producidos por N-metilación de dexmedetomidina El contrato representa el 18%. El metabolito N-metilo en sí es un componente circulante secundario y no se ha detectado en la orina. Aproximadamente el 28% de los metabolitos urinarios no fueron identificados.
Género:
No existen diferencias de género en la farmacocinética de la dexmedetomidina.
Pacientes de edad avanzada:
Las características farmacocinéticas de la dexmedetomidina no cambian con la edad. No hubo diferencias en la farmacocinética de dexmedetomidina entre sujetos jóvenes (de 18 a 40 años), de mediana edad (de 41 a 65 años) y de edad avanzada (> 65 años).
Pacientes pediátricos:
No se ha estudiado la farmacocinética de dexmedetomidina en pacientes pediátricos.
Insuficiencia hepática:
La tasa de eliminación de dexmedetomidina en pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática (grado A, B o C de Child-Pugh) es menor que la de sujetos sanos. Las tasas de eliminación promedio de pacientes con lesión hepática leve, moderada y grave fueron del 74%, 64% y 53% de los sujetos sanos normales, respectivamente. Las tasas de eliminación promedio de los fármacos libres fueron del 59%, 565% y 565% de los sujetos sanos normales. 438+0% y 32% respectivamente.
Aunque se requiere que el producto sea eficaz, los pacientes con insuficiencia hepática pueden necesitar considerar una reducción de la dosis (ver Posología y forma de administración, Precauciones).
Deterioro de la función renal:
Sujetos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina:
Conservar en un recipiente oscuro y hermético a temperatura ambiente (10-30°C). C) Almacenamiento alejado de la luz
Embalaje: 5 frascos/caja; 10 frascos/caja
Cumple con la norma YBH06092009 /p>
La inyección de clorhidrato de dexmedetomidina es α2. Agonista del receptor adrenérgico desarrollado por Orion Pharma (Finlandia) y Abott (EE. UU.) Se lanzó por primera vez en los Estados Unidos en marzo de 2000. Este producto se lanzó en Japón del 5 de junio al octubre de 2004. Este producto es el isómero dextrógiro del α2. Medetomidina, agonista del receptor adrenérgico, en comparación con la medetomidina, este producto tiene menos efecto sobre la glándula suprarrenal α2 central. Es más selectivo para estimular los receptores hormonales, tiene una vida media corta y es adecuado para la sedación. de pacientes que están intubados y conectados a ventiladores durante el tratamiento de cuidados intensivos. La forma de dosificación de este producto es inyección, vial transparente de 2 ml o ampolla transparente y la concentración de base libre es
Dexmedetomidina. La inyección de clorhidrato se ha comercializado en el extranjero y ahora la vende Jiangsu Chenxin Pharmaceutical Co., Ltd.
Derecha. La medetomidina es el isómero dextrógiro activo de la medetomidina, que tiene efectos antisimpáticos, sedantes y analgésicos en comparación con la medetomidina. , la dexmedetomidina tiene efectos sobre los receptores adrenérgicos α2 centrales. Una selectividad más fuerte para los receptores adrenérgicos α2, 8 veces mayor que la de la clonidina.
El subtipo de receptor α2A desempeña un papel importante en la mediación de los principales efectos farmacológicos y terapéuticos de este producto. Los receptores α2A existen antes y después de las sinapsis y participan principalmente en la inhibición de la liberación de norepinefrina y la excitación de las neuronas. Este producto inhibe la liberación de norepinefrina y detiene la señal de dolor estimulando el receptor α2 en la membrana presináptica. Al estimular los receptores de la membrana postsináptica, la dexmedetomidina inhibe la actividad nerviosa simpática, lo que resulta en una disminución de la presión arterial y la frecuencia cardíaca, que cuando se combina con los receptores alfa2 en la médula espinal produce analgesia, lo que produce sedación y alivio de la ansiedad. Este producto también puede reducir la dosis de. anestésicos, mejoran la estabilidad hemodinámica intraoperatoria y reducen la incidencia de isquemia miocárdica.
Más de 5 años de experiencia clínica en los Estados Unidos muestran que el clorhidrato de dextrometamina es eficaz y puede producir efectos de sedación y despertar estables. un efecto sinérgico único sobre las necesidades fisiológicas y psicológicas de los pacientes críticamente enfermos y puede reducir significativamente la cantidad de anestésicos necesarios para inducir la anestesia; tomar este producto antes de la cirugía puede reducir la cantidad de opioides o medicamentos no esteroides antes y después de la cirugía. La dosis de analgésicos opioides es de gran importancia en anestesia y cuidados intensivos. También puede promover la estabilidad de la hemodinámica de las catecolaminas, reducir eficazmente el estrés de la intubación traqueal, la cirugía y la anestesia y restaurar la respuesta hemodinámica temprana.