Detección de DOLORES nocivos y estructuras de advertencia en el descubrimiento temprano de fármacos
La detección de bibliotecas de compuestos basada en las reglas RO5 o Lipinski se ha utilizado habitualmente en proyectos de descubrimiento de fármacos en fase inicial, pero su ámbito de aplicación suele limitarse a la utilización relacionada con la vía oral y a las propiedades PK.
Este artículo presenta métodos de filtrado basados en DOLORES y estructuras de alerta, y compara brevemente las similitudes y diferencias entre los dos.
Los DOLORES se denominan "compuestos que interfieren en la pandetección" y son la principal fuente de falsos positivos en el cribado de fármacos. Incluyen esencialmente compuestos agregados coloidales, compuestos autofluorescentes, inhibidores de luciferasa, compuestos reactivos y compuestos mórficos múltiples. Esencialmente, incluyen compuestos agregados coloidales, compuestos autofluorescentes, inhibidores de luciferasa, compuestos reactivos y compuestos multiobjetivo.
Las alertas estructurales se definen de manera más amplia como estructuras químicas dañinas, como grupos que pueden ser tóxicos o grupos que son inestables y susceptibles a la degradación por organismos vivos y reacciones químicas específicas. Estas estructuras deben identificarse y examinarse en las primeras etapas del proceso de descubrimiento de fármacos para evitar un desperdicio innecesario de costos experimentales.
La función de filtrado de PAINS se ha integrado en el conjunto de herramientas RDkit y se puede llamar directamente.
Vale la pena señalar que la eficacia del examen PAINS ha sido cuestionada muchas veces en la industria porque hay demasiados falsos positivos. Por lo tanto, los resultados del examen PAINS son solo como referencia para los químicos medicinales. capaz de Las estructuras de detección de los compuestos se revisan a continuación.
A diferencia de las estructuras PAINS, que interfieren con las pruebas de actividad y afinidad, las alertas estructurales son un concepto más amplio. Por ejemplo, Insilico Medicine, una empresa conocida por su tecnología de descubrimiento de fármacos mediante inteligencia artificial, diseñó y evaluó un inhibidor del receptor DDR1 en solo 46 días. Los resultados relevantes se publicaron en Nature Biotechnology en septiembre de 2019 [1].
Como se menciona en el artículo, Insilico Medicine utiliza 150 ALERTAS DE ESTRUCTURA internas para detectar estructuras tóxicas, grupos reactivos u otros grupos desfavorables, incluidos
proyectos dirigidos a dichas estructuras de alarma, que podemos filtrar eliminar compuestos malos definiendo la sintaxis SMARTS.
Después de definir la estructura de alerta, podemos filtrarla usando la función de coincidencia de subestructura en rdkit.
Para filtrar nuestra biblioteca de compuestos (en formato SMILES como almacenamiento de marco de datos) ), podemos aplicar la función anterior para filtrarlo.
Al igual que los DOLORES, las estructuras de alerta no son indicadores absolutos y deben ser revisadas por un químico medicinal antes de su uso.
Además, GlaxoSmithKline (GSK) resumió estadísticamente su propio conjunto de bibliotecas de estructuras de advertencia, que se pueden utilizar como referencia para lecturas ampliadas [2].
El artículo incluye la estructura de advertencia de GlaxoSmithKline y la almacena como una estructura SMARTS, ahorrando a los lectores que no están familiarizados con SMARTS la molestia de realizar la conversión por su cuenta.