Debido a diferentes estructuras moleculares, su toxicidad, potencia y residuos
Cómo establecer estándares para disolventes residuales de impurezas metálicas tóxicas a base de API
Impurezas tóxicas a base de 1
Impurezas básicamente tóxicas (o impurezas genotóxicas Genotoxic Impurity GTI ) se refieren al compuesto en sí Daño directo o indirecto al ADN celular, mutación genética o mutagénesis in vivo, carcinogenicidad o tendencia, estructura de impureza genotóxica potencial (impureza genotóxica potencial PGI), similar a la advertencia de impureza genotóxica, no probada mediante experimentos, aflatoxinas, compuestos de nitrosamina Las impurezas citotóxicas se encuentran en compuestos como el sulfonato de metilo y el metanosulfonato. Los medicamentos de quimioterapia pueden tener toxicidad basal y buenas reacciones, causadas por cisplatino, carboplatino, fluorouracilo, etc.
2 ¿Por qué centrarse en estudiar la toxicidad basal? Impurezas
Características de las sustancias tóxicas radicales: las concentraciones bajas pueden causar daños al material genético, provocar mutaciones genéticas y promover el desarrollo de tumores. Son altamente tóxicas y representan una fuerte amenaza para la seguridad de los medicamentos. Se han encontrado grandes cantidades de radicales en los medicamentos actualmente en el mercado. Residuos de impurezas tóxicas provocaron una serie de incidentes médicos. La FDA obligó a citar a un fabricante farmacéutico, lo que provocó enormes pérdidas económicas. Un conocido gigante farmacéutico internacional lanzó el inhibidor de la proteasa del VIH. Viracept mesilato en el mercado europeo en julio de 2007. En julio de 2007, la EMA suspendió su producto del mercado europeo al descubrir que el etilmetanosulfonato excedía el estándar del etilmetilsulfonato, una impureza tóxica clásica por la que la empresa pagó un precio enorme. Una investigación interna. El residuo superó el estándar y el etanol de limpieza del instrumento y equipo originales no eliminó por completo el etil metano sulfonato que reaccionó con el ácido metilsulfónico, lo que requiere resolver el problema de contaminación y realizar estudios de toxicidad para evaluar mejor los riesgos para los pacientes. Hasta 25.000 pacientes estuvieron expuestos a una genotoxicidad conocida. La EMA no reanudó la autorización de comercialización en Europa hasta que se resolvieron todos los problemas.
Cerca de varias agencias reguladoras, ICH, FDA y EMA, estas impurezas tóxicas básicas lo han hecho. Es más claro que el proceso de desarrollo de nuevos fármacos de las compañías farmacéuticas de Yueyue debe centrarse en el control y las pruebas de impurezas tóxicas básicas
3 Qué compuestos tienen impurezas tóxicas básicas
La estructura de impurezas es mayoritaria de impurezas A menudo hay datos insuficientes de investigación sobre toxicidad o carcinogenicidad y es difícil clasificarlas. Faltan datos de seguridad que respalden la situación. Algunas directrices regulatorias utilizan estructuras de advertencia como impurezas comunes basadas en marcadores de impurezas tóxicas (Q)SAR. debe realizarse sobre impurezas que contengan estructuras de advertencia para predecir la genotoxicidad in vivo e in vitro, la investigación de carcinogenicidad o el umbral de control del nivel de impurezas de preocupación toxicológica (TTC).
Actualmente existen dos tipos de carcinógenos: carcinógenos cuasi genotóxicos. que destruyen directamente el material genético a través de enlaces químicos para producir carcinogenicidad. Los carcinógenos numéricos son genotóxicos. Los carcinógenos no genotóxicos de categoría II pueden causar carcinogénesis (promoviendo la proliferación celular, etc.) mediante la destrucción directa del material genético y mecanismos indirectos al interactuar con enlaces químicos.
La estructura de advertencia de la literatura se resume en (ver texto original PDF) Para obtener detalles específicos sobre la estructura de advertencia de impurezas base, consulte también la estructura de advertencia emitida por la Unión Europea "Desarrollo de alertas de estructura para el ensayo de micronúcleos vivo en roedores" o ingresar a la lista de 1547 carcinógenos en la base de datos de potencia carcinógena (CPDB), se debe tener en cuenta que la fórmula estructural, el número de CAS, el sitio de acción, el valor TTC y otra serie de información contienen estructuras de advertencia y significan que la impureza es genéticamente tóxico. Confirmación de sustancias genotóxicas y efectos cancerígenos. Propiedades físicas y químicas de la impureza y sus características estructurales (calidad de fase, hidrofilicidad, simetría/impedimento estérico, reactividad), tasa de metabolismo transitivo, etc.), su toxicidad produce inhibidores o reguladores. efectos, la advertencia de importancia estructural se utiliza para indicar la existencia de genotoxicidad, carcinogenicidad, mejora de la evaluación de seguridad de las impurezas, selección de estrategias de control y dirección.
Requisitos y límites reglamentarios de impurezas tóxicas basados en 4
Al principio, ICH lanzó sucesivamente los principios rectores para la investigación de impurezas de materias primas Q3A (R2) y los principios rectores para la investigación de impurezas de preparados Q3B (R2). Todavía se recomienda llevar a cabo investigaciones de identificación estructural en. 0,1% La versión revisada deja claro que se debe prestar atención a las posibles impurezas genotóxicas en las materias primas y la necesidad de establecer límites más bajos para las impurezas no tóxicas. No detalla claramente las cuestiones de control de la investigación sobre las impurezas genotóxicas. mencionar principios de investigación específicos y requisitos de límites de estrategias
La EMA (Organización Europea de Evaluación de Medicamentos) lanzó los "Principios rectores para los límites de impurezas genotóxicas" e introdujo la ingesta de riesgo aceptable, es decir, el límite de sustancias tóxicas o umbral de TTC. de preocupación toxicológica (TTTCUmbral de preocupación toxicológica)
El concepto de preocupación establece el valor límite TTC (1,5 μg/día), que equivale a la impureza tóxica básica por ingesta de 1,5 μg. El riesgo de aceptación del medicamento (el riesgo de cáncer es inferior a 100.000) se calcula según el valor umbral basado en. La ingesta esperada por cantidad debe referirse a las herramientas de gestión de riesgos de TTC utilizando probabilidad de impurezas tóxicas de base falsa y mi toxicidad es demasiado solución por ingesta.