¿Cuál es el mecanismo de acción de los inhibidores de la telomerasa?

1. La telomerasa, como proteína nuclear transcriptasa inversa responsable de alargar los telómeros, desempeña un papel importante en el mantenimiento de la estabilidad de los cromosomas celulares y la actividad celular. La actividad de la telomerasa se inhibe en los tejidos normales, pero su tasa positiva en células tumorales malignas puede alcanzar del 84 al 95%. La aparición y desarrollo de la mayoría de los tumores malignos en el cuerpo humano están estrechamente relacionados con la actividad de la telomerasa. En respuesta a este fenómeno, combinado con las características de la telomerasa en sí, las personas han desarrollado inhibidores de la telomerasa que se utilizan para destruir o bloquear diferentes componentes y vías de acción de la telomerasa, inhibiendo así la actividad de la telomerasa y, en última instancia, limitando el crecimiento y desarrollo de la telomerasa. tumores, que es una dirección que los académicos nacionales y extranjeros han estado explorando activamente en los últimos años.

2. El complejo holoenzimático de la telomerasa tiene muchos objetivos que pueden usarse como inhibidores, incluidos hTR (componente de ARN de telomerasa), hTERT (subunidad catalítica de transcripción inversa de telomerasa) y punto de anclaje de cebadores.

①Utilice la subunidad catalítica de la telomerasa como sitio inhibidor: el hTERT negativo dominante (un mutante que pierde su función catalítica debido a una mutación y aún puede unirse a los cromosomas y hTR) puede inhibir eficazmente la actividad de la telomerasa in vitro y en vivo. La introducción de hTERT dominante negativo puede inhibir eficazmente la actividad de la telomerasa de determinadas células cancerosas y acortar los telómeros.

②Inhibidor de la transcriptasa inversa (ITR): el inhibidor de la transcriptasa inversa (ITR) es el fármaco más antiguo utilizado para tratar el VIH. La telomerasa es una ADN polimerasa dependiente de ARN y la RTI puede unirse al ADN telomérico y bloquear la extensión de la cadena de ADN mediante la transcriptasa inversa. AZT (3′-azidodesoxitimidina) es el RTI más estudiado y puede unir hebras durante la replicación del ADN para detener la replicación. Se descubrió que el AZT inhibe la proliferación de células tumorales in vitro. Tiene efecto sobre las células de cáncer de hígado, las células de cáncer colorrectal y las células de cáncer de pulmón cultivadas in vitro, pero existen diferencias en la sensibilidad. Al mismo tiempo, AZT redujo la actividad de la telomerasa en aproximadamente un 50% y acortó irreversiblemente los telómeros en las células HeLa. Los inhibidores de la transcriptasa inversa AZT y DDG (2′,3′-didesoxiguanosina) pueden inhibir la síntesis de telómeros al ocupar preferentemente el sitio de unión de nucleótidos de la telomerasa.

③Inhibidores de moléculas pequeñas: algunos compuestos de moléculas pequeñas también pueden inhibir la actividad de la telomerasa. El derivado del nitrobenceno 3,5-diclorofenoxinitrobenceno (DPNS) puede inhibir la actividad telomerasa de las células cancerosas. El derivado de la quinoxalina, 2,3,7-tricloro-5-nitroquinoxalina (TNQX), tiene un efecto inhibidor no competitivo sobre la telomerasa humana. Su sitio de unión es diferente de los cebadores ts y los dNTP, por lo que se espera que TNQX se convierta en un. fármaco antitumoral. Encontrar candidatos a inhibidores de la telomerasa mediante el análisis comparativo del NCI u otros modelos de detección a gran escala es una nueva frontera. NCI Comparison utilizó una estrategia de detección y clasificación integral de fármacos mediante bioinformática para obtener algunos derivados de rodanina basados ​​en las estructuras químicas relacionadas de compuestos conocidos. El mecanismo de acción de estas moléculas no está claro, pero impiden que la telomerasa se ancle a los telómeros y bloquean la síntesis de la holoenzima de la telomerasa. Utilizando estos métodos de detección de moléculas pequeñas, se pueden generar algunos inhibidores de la telomerasa novedosos.