¿De dónde viene la epilepsia?
Existen alrededor de 25 enfermedades autosómicas dominantes, como la esclerosis tuberosa, la neurofibromatosis, etc. Existen alrededor de 100 enfermedades genéticas autosómicas recesivas, como la demencia familiar, la leucodistrofia globular, etc. y más de 20 síndromes de defectos genéticos de los cromosomas sexuales.
① Susceptibilidad genética. Desempeña un papel importante en la patogénesis de la epilepsia. La prevalencia de familiares cercanos de pacientes con epilepsia idiopática (2 a 6) es significativamente mayor que la de la población general (0,5 a 1). La incidencia de epilepsia en familiares de primer grado es de 4 a 5 veces mayor que la de los familiares de primer grado. en el grupo de control. La epilepsia idiopática tiene diferentes patrones de herencia. Por ejemplo, la epilepsia de ausencia infantil tiene una herencia autosómica dominante y los espasmos infantiles idiopáticos tienen una herencia autosómica recesiva. La herencia afecta sólo a la vida pasada de la epilepsia y la penetrancia está limitada por la edad. Por ejemplo, la manifestación EEG de la epilepsia de ausencia infantil es una combinación de picos de tres semanas y ondas lentas por segundo. Más de 40 de los hermanos de los niños tienen la misma anomalía EEG cuando tienen entre 5 y 16 años, y solo 1/4. de ellos desarrollan convulsiones clínicas. La tasa de prevalencia entre familiares cercanos de pacientes con epilepsia sintomática es de 65438 ± 0,5, que también es superior a la de las personas normales. Algunas epilepsias sintomáticas, como las convulsiones febriles y la esclerosis tuberosa, son trastornos genéticos. En 1951, Lennox encuestó a 423 pacientes con epilepsia. La incidencia y las convulsiones sintomáticas en familias con epilepsia idiopática son significativamente mayores que en la población general, siendo las primeras más altas que las segundas y los parientes cercanos más altos que los parientes lejanos. Según una encuesta de 553 pares de gemelos realizada por Schulte, Rosanoff y Lennox, la tasa de concordancia para la epilepsia fue de 57 (106/186) en gemelos idénticos y de 9 (33/367) en gemelos fraternos. Entre los gemelos idénticos reportados, la tasa de coincidencia entre la deleción y las convulsiones tónico-clónicas generalizadas (GTCS) fue del 100%. Lennox y Gibbs informaron que la tasa de anomalías de las ondas cerebrales en familiares cercanos de pacientes con epilepsia era de 60, pero la tasa de convulsiones clínicas era sólo de 2,4. Los factores genéticos pueden causar tipos específicos de epilepsia y afectar el umbral convulsivo. La encefalitis y los traumatismos clínicamente comunes provocan convulsiones sólo en pacientes genéticamente predispuestos. Tanto el GTCS como las convulsiones febriles pueden ser causados por un umbral de epilepsia reducido determinado genéticamente.
②Los factores genéticos afectan las crisis epilépticas de muchas maneras. Los pacientes con antecedentes familiares de epilepsia idiopática pueden reducir su umbral convulsivo individual debido a factores genéticos. La regulación genética de enfermedades hereditarias es la causa de la epilepsia, como la epilepsia mioclónica progresiva. Se han clonado muchos genes de epilepsia idiopática autosómica dominante; Codifican proteínas de canales iónicos. Por ejemplo, la epilepsia familiar nocturna del lóbulo frontal es causada por mutaciones en el gen que codifica los canales de calcio activados por ligando (CHRNA4) en 20q13.2, lo que resulta en una función alterada de la subunidad α-4 de los receptores nicotínicos de acetilcolina (NaCHR) y receptores mutados. Se reduce la entrada de calcio en el canal y el neurotransmisor inhibidor GABA se libera desde la terminal presináptica. La epilepsia mioclónica juvenil (EMJ) se localiza en 6p21.3 (EJM1) y se hereda de forma autosómica dominante con una penetrancia de 70. El gen de la epilepsia neonatal familiar benigna (BFNC) tiene una alta penetrancia en 20q13.2 (EBN1) y 8q (EBN2), y EBN1 se hereda de forma autosómica dominante. El sitio de epilepsia de las convulsiones mioclónicas progresivas tipo Unverricht Lundborg es 21q22 (EPM1), etc.
③Investigación sobre mapas genéticos. Las manifestaciones clínicas y los patrones genéticos de los síndromes de epilepsia son complejos y una variedad de enfermedades genéticas causadas por mutaciones genéticas pueden producir epilepsia sintomática. Los patrones de herencia, los genes patógenos y los productos proteicos de diversas epilepsias aún no están claros y aún no se ha determinado la base material de la susceptibilidad genética a la epilepsia idiopática. En 1981, se planteó por primera vez la cuestión de si existía un gen de la epilepsia y se inició la investigación de genética inversa, es decir, antes de identificar el producto proteico del gen mutado, se utilizan varios marcadores para realizar análisis de vínculo genético familiar o de población con epilepsia. análisis de asociación y, en última instancia, identificar genes de epilepsia desconocidos, ubicación cromosómica, clonación de genes y productos proteicos. Se espera que esta investigación avance mucho.
④ Investigación de genes candidatos.
Los estudios en modelos de epilepsia en humanos y animales experimentales han confirmado que la patogénesis de la epilepsia implica algunas anomalías proteicas, como neurotransmisores, neuropéptidos y sus enzimas metabólicas, receptores, bombas de iones y canales iónicos. Se han aislado, clonado y localizado muchos genes en los cromosomas. Los sitios polimórficos dentro y alrededor de estos sitios genéticos se pueden utilizar como marcadores genéticos para detectar familias con epilepsia y se denominan genes candidatos. El propósito de este estudio fue encontrar el producto proteico genético defectuoso que causa la epilepsia. Si los experimentos con animales sospechan que el defecto de una determinada proteína puede estar relacionado con la patogénesis de la epilepsia, entonces el locus del gen que codifica la proteína debe ser el mismo que el gen desconocido de la epilepsia. También se puede observar en el análisis de ligamiento familiar que el gen que codifica. la proteína está asociada con la enfermedad. El grado de vinculación genética. Como gen candidato, la condición debe ser que haya sido clonado, identificado y localizado en el cromosoma, y que su proteína codificada haya sido sintetizada.
(2) Las personas normales pueden sufrir ataques epilépticos inducidos por estimulación eléctrica o química. Se sugiere que el cerebro normal tiene una base anatómica y fisiológica para las crisis epilépticas y se desencadena fácilmente ante diversos estímulos. La estimulación actual de cierta frecuencia e intensidad puede causar descargas patológicas en el cerebro. Las descargas continuarán después de que se detenga la estimulación, lo que provocará ataques epilépticos tónicos generalizados. Después de que la estimulación se debilite, solo habrá una breve descarga posterior. Si la estimulación se repite regularmente (quizás incluso solo una vez al día), el intervalo y el rango de propagación después de la descarga aumentarán gradualmente hasta provocar un ataque sistémico. Incluso sin ninguna estimulación, puede encenderse espontáneamente y provocar un ataque.
El cambio característico de la epilepsia es que múltiples neuronas en un área limitada del cerebro se activan repentinamente de forma sincrónica durante 50 a 100 milisegundos y luego se inhiben. El electroencefalograma muestra descargas de ondas puntiagudas negativas de alta amplitud. , seguidas de ondas lentas.
Las convulsiones parciales simples pueden ocurrir cuando las neuronas en un área local se disparan repetida y sincrónicamente durante varios segundos, y las convulsiones parciales o sistémicas complejas pueden ocurrir cuando las descargas se extienden por todo el cerebro durante varios segundos a minutos.
(3) Anomalías electrofisiológicas y neurobioquímicas. La sobreexcitabilidad de las neuronas puede provocar descargas anormales. Uso de electrodos intracelulares para registrar la hiperexcitabilidad en la corteza cerebral de un modelo animal de epilepsia. Se descubrió que se producía una despolarización e hiperpolarización sostenidas después del estallido del potencial de acción de la neurona, lo que resultaba en un potencial postsináptico excitador (EPSP) y una deriva de despolarización (DS), que aumentaba el Ca2 y el Na intracelulares, aumentaba el K extracelular y el Ca2 reducido, una gran cantidad de Aparece el síndrome de Down y se propaga a las neuronas circundantes a un ritmo varias veces más rápido que la conducción normal. Los estudios bioquímicos han demostrado que cuando las neuronas del hipocampo y el lóbulo temporal se despolarizan, pueden liberar grandes cantidades de neurotransmisores como los aminoácidos excitadores (EAA). Después de que se activan los receptores NMDA, una gran cantidad de entrada de Ca2 conduce a un mayor fortalecimiento de las sinapsis excitadoras. El aumento de K extracelular dentro del foco epiléptico puede reducir la liberación de aminoácidos inhibidores (AIA) y reducir la función de los receptores GABA inhibidores presinápticos, facilitando que las descargas excitadoras se proyecten a áreas circundantes y distantes. Cuando el foco epiléptico pasa de una descarga aislada a una crisis epiléptica, la inhibición post-DS desaparece y es reemplazada por un potencial despolarizante, y se activan las neuronas cercanas y distantes con conexiones sinápticas. Las descargas se propagan a través de circuitos locales corticales, vías de asociación largas (incluida la vía callosa) y vías subcorticales. Las convulsiones focales pueden extenderse localmente o por todo el cerebro, y algunas de ellas se convierten rápidamente en convulsiones generalizadas. La epilepsia generalizada idiopática puede ocurrir a través de circuitos talamocorticales con extensas ramas reticulares.
(4) Las crisis epilépticas pueden estar relacionadas con neurotransmisores inhibidores en el cerebro. Por ejemplo, el efecto inhibidor sináptico del ácido gamma-aminobutírico (GABA) se debilita y se potencia la respuesta del glutamato mediada por transmisores excitadores como los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA). Los transmisores inhibidores incluyen monoaminas (dopamina, noradrenalina, serotonina) y aminoácidos (GABA, glicina).
(5) Anomalías patológicas y lesiones epileptogénicas. Utilizando electrodos corticales para explorar lesiones epilépticas corticales, se encontraron diversos grados de gliosis, heterotopía de materia gris, microglioma o hemangioma capilar. La microscopía electrónica mostró que la densidad electrónica en la brecha sináptica en las lesiones epilépticas aumentó y la emisión de vesículas que marcan la actividad de transmisión sináptica aumentó significativamente. Los métodos inmunohistoquímicos confirmaron que había una gran cantidad de astrocitos activados alrededor del foco epileptógeno, lo que cambiaba la concentración de iones alrededor de las neuronas y facilitaba la propagación de la excitación al entorno.