¿Cuál es el valor académico y la importancia práctica de estudiar el desarrollo de las estatinas?

[Resumen] Las estatinas utilizadas para tratar la hiperlipidemia en el mundo incluyen lovastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina y atorvastatina. Estos fármacos tienen fuertes efectos hipolipemiantes, efectos antiateroscleróticos activos y son bien tolerados. Aunque pueden causar el grave efecto adverso de rabdomiólisis cuando se usan en combinación con algunos medicamentos, pueden reducirse o incluso evitarse cuando se usan en dosis bajas. Este artículo revisa la nueva forma farmacéutica, las características estructurales, los objetivos de acción, la farmacocinética, los efectos farmacológicos, las reacciones adversas, la farmacoeconomía y las perspectivas de desarrollo del mercado del fármaco.

[Palabras clave] Estatinas; nuevas formas farmacéuticas; objetivos de acción; farmacocinética; perspectivas de desarrollo de las estatinas como inhibidores de la CoA reductasa. La aparición de estos fármacos supone un gran avance en la historia de los hipolipemiantes. Además de sus fuertes efectos hipolipemiantes y su buena tolerancia, también desempeñan un papel importante en la prevención primaria y secundaria de la enfermedad coronaria y pueden reducir la incidencia de eventos cardiovasculares y la mortalidad por enfermedades cardiovasculares. Para comparar exhaustivamente las características estructurales, farmacocinética, efectos farmacológicos y reacciones adversas de estos fármacos, se revisan a continuación. 1. Nuevas formas farmacéuticas de estatinas que ya están en el mercado o en desarrollo. Actualmente, las estatinas que están en el mercado o en desarrollo incluyen lovastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina, etc. Clínicamente, la cerivastatina se retiró del mercado en 2001 debido a frecuentes reacciones adversas graves que podían provocar rabdomiolisis y provocar la muerte del paciente. La pitavastatina, desarrollada por la japonesa Nissan Chemical Co., Ltd., es un fármaco prometedor. El actual ensayo clínico de fase III ha finalizado y se encuentra en estado de prerregistro. La pitavastatina en dosis bajas (0,1, 0,3, l mg/kg) tiene el efecto de reducir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), que es equivalente a 10 veces el de atorvastatina que 0,5 mg/(kg·d) puede reducir en sangre. El colesterol (CT) y los triglicéridos (TG) se redujeron de 7 a 20 respectivamente. En comparación con simvastatina, pravastatina, fluvastatina y atorvastatina, aunque pueden reducir el CT de forma dosis dependiente, la pitavastatina tiene la mejor eficacia y es una superestatina potencial [1]. 2. Aislar la lovastatina objetivo del cultivo de moho. La pravastatina y la simvastatina son productos semisintéticos que se obtienen mejorando la estructura química de la lovastatina, y la fluvastatina es el primer inhibidor de la HMG-CoA reductasa totalmente sintético. Todas las estatinas tienen la estructura activa del hidroximetilglutarato, pero en diferentes formas. La lovastatina y la simvastatina son lactonas inactivas que deben metabolizarse a la correspondiente forma de hidroxiácido de anillo abierto para inhibir la HMG-CoA reductasa. La pravastatina existe como una estructura de sal ácida abierta activa altamente soluble en agua. Actúa principalmente sobre el hígado y su capacidad para inhibir la síntesis de colesterol en el hígado es entre 400 y 1200 veces mayor que la de los tejidos circundantes. Por lo tanto, no tiene ningún efecto inhibidor evidente sobre la síntesis de colesterol en los tejidos periféricos y tiene pocas reacciones adversas. La lovastatina, la simvastatina y la pravastatina son muy similares en estructura y masa molecular relativa, pero sólo tienen diferencias sutiles en eficacia, reacciones adversas y tolerabilidad. La estructura de la fluvastatina es significativamente diferente de las tres estatinas anteriores. Es un derivado de mevalonolactona con un anillo de indol sustituido con fluorbenceno. Tiene actividad farmacológica y no requiere transformación metabólica [2]. La atorvastatina, al igual que la fluvastatina, contiene un anillo de fluorofenilo y un heterociclo de nitrógeno, y es la segunda estatina totalmente sintética. En comparación con la simvastatina y la lovastatina, la atorvastatina tiene una mayor solubilidad en agua y una menor solubilidad en grasas. La rovastatina es un enantiómero único y existe como la sal de calcio del hidroxiácido activo. Con la excepción de la pravastatina, la lovastatina es más hidrófila que otras estatinas [3]. 3. Farmacocinética de las estatinas después de la administración oral: atorvastatina y fluvastatina se absorben casi por completo, simvastatina se absorbe por completo (80-85), pravastatina y lovastatina sólo se absorben ligeramente (34 y 31). Los alimentos no tienen ningún efecto sobre la absorción de otras estatinas excepto lovastatina y pravastatina. La pravastatina es altamente hidrófila y tiene una tasa de unión a proteínas plasmáticas baja de 45, mientras que las otras cuatro tasas de unión a proteínas plasmáticas están todas por encima de 95.

El colesterol de las células del hígado es la principal causa de la formación de colesterol en la sangre, mientras que el colesterol de los no hepatocitos es necesario para las células normales. Las estatinas actúan principalmente sobre el hígado y sus tasas de excreción hepática son atorvastatina 98, fluvastatina 95, simvastatina 85, lovastatina 70 y pravastatina 50. En el hígado, la lovastatina, la simvastatina y la atorvastatina son metabolizadas y biotransformadas por el citocromo P450 (CYP) 3A4, mientras que la fluvastatina se metaboliza principalmente por el CYP 2C9, mientras que la pravastatina no se metaboliza por el citocromo P450. La lovastatina y la simvastatina son profármacos. Los metabolitos de la fluvastatina no tienen actividad inhibidora sobre la HMG-CoA, mientras que los metabolitos de las otras cuatro estatinas tienen esta actividad [4]. El metabolito activo de la atorvastatina representa incluso el 70% de la inhibición total. La biodisponibilidad funcional (biodisponibilidad total de fármacos activos y metabolitos que inhiben la HMG-CoA reductasa) es: atorvastatina 30, fluvastatina 24, lovastatina 12-20, pravastatina 17, canela Vastatina 5. La atorvastatina tiene la vida media más larga de inhibición de la HMG-CoA reductasa, alcanzando las 20 a 30 horas, la lovastatina y la pravastatina tienen aproximadamente 3 horas, la simvastatina tiene menos de 2 horas y la fluvastatina tiene la vida media más corta, solo 0,5 a 2,3 horas. La fluvastatina se absorbe rápidamente y alcanza la concentración plasmática máxima en 48 minutos. Debido a su corta vida media y baja tasa de excreción renal, puede tener poco impacto en pacientes con hiperlipidemia trasplantada renal que reciben ciclosporina y es relativamente seguro [5]. 4. Efectos farmacológicos 4.1 Efecto hipolipemiante La HMG-CoA reductasa es la enzima limitante del sistema de colesterol sintasa. Las estatinas pueden inhibirlo, reducir la síntesis de colesterol, reducir las concentraciones de colesterol en plasma y células tisulares, aumentar la actividad del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL) dependiente de la concentración, acelerar el catabolismo de LDL y reducir la síntesis de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). , lo que reduce la conversión de VLDL en LDL. Por lo tanto, las estatinas pueden reducir significativamente los niveles de CT y LDL, con una reducción promedio de CT de 30 a 40 y de LDL-C de 35 a 45. [6] 4.2 Un ensayo de eficacia clínica de 5,5 años de duración (más de 30.800 casos) sobre la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares demostró que, como fármaco de primer o segundo nivel para prevenir la enfermedad coronaria, puede reducir la incidencia de enfermedad coronaria entre un 25 y un 60% y muerte por todas las causas El riesgo se reduce en aproximadamente un 30%. Además, reduce significativamente el riesgo de angina y accidentes cerebrovasculares y reduce en gran medida la necesidad de injertos, injertos y angiografía de derivación de arteria coronaria. Este efecto preventivo y protector único sobre las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares se refleja principalmente en: reducir los niveles de fibrinógeno y la viscosidad; mejorar la tolerancia inmune después del trasplante; reducir la absorción y agregación de lipoproteínas de baja densidad por las células del músculo liso vascular; concentración de ésteres de colesterol en macrófagos; inhibe la liberación de factor tisular, activa la óxido nítrico (NO) sintasa en las células endoteliales, dilata los vasos sanguíneos y reduce los trombos aumentando el NO [8], lo que se manifiesta mejorando la función endotelial y la agregación antiplaquetaria; , reducir o eliminar la respuesta inflamatoria e inhibir la progresión de la arteriosclerosis. 4.3 Efecto protector sobre los riñones En muchos modelos experimentales de enfermedad renal, las estatinas pueden reducir el grado de daño glomerular, logrando así el propósito de proteger la función renal. Por un lado, reduce el metabolismo anormal de los lípidos (debido a que muchos pacientes con insuficiencia renal tienen un metabolismo anormal de los lípidos, lo que puede causar daño renal crónico, por otro lado, tiene el efecto de protección renal de reducir los lípidos de forma independiente); Anteriormente [10], los estudiosos creían que los efectos protectores renales independientes de la reducción de lípidos incluían la antiproliferación celular, la antiinflamación, la regulación inmune y la antiosteoporosis. Las estatinas pueden actuar directamente sobre las células renales, aliviar la glomeruloesclerosis, retrasar la insuficiencia renal y son especialmente eficaces en la nefropatía diabética. [9] 4.4 Las estatinas para el tratamiento de la osteoporosis pueden promover la formación ósea y pueden usarse para tratar la osteoporosis, fracturas, hipertiroidismo primario o secundario, enfermedad ósea metastásica, osteólisis y otras enfermedades. Las investigaciones actuales han descubierto que tomar estatinas puede reducir en un 45% la incidencia de fracturas en pacientes masculinos y femeninos de ≥50 años, tiene un efecto protector después de un uso a corto plazo y puede producir efectos curativos en diferentes localizaciones óseas. Los estudios han demostrado que las estatinas pueden promover la formación ósea, aumentar la densidad ósea, reparar la microestructura ósea, fortalecer los huesos y reducir el riesgo de fracturas, por lo que también son adecuadas para el tratamiento de la osteoporosis senil.

4.5 Prevención de la enfermedad de Alzheimer Investigaciones recientes han descubierto que las estatinas también pueden reducir el riesgo de enfermedad de Alzheimer. Para observar su correlación con la enfermedad de Alzheimer, se compararon 284 pacientes con 65.438 personas sin demencia de edad similar. Los resultados mostraron que las personas con colesterol alto que tomaban estatinas tenían más probabilidades de tener colesterol más alto que las personas con colesterol bajo o las personas que no lo hacían. toman medicamentos para reducir el colesterol tienen un 70% menos de probabilidades de desarrollar demencia [65,438 065,438 0]. 5. Reacciones adversas

Las estatinas son bien toleradas. Las reacciones adversas comunes incluyen sequedad de boca, dolor abdominal, estreñimiento, síntomas de gripe, indigestión, transaminasas elevadas, etc. La tasa de incidencia es ≥ 1 y desaparecerá automáticamente después de suspender el medicamento. [13] 5.1 Miopatía La miopatía incluye miositis y rabdomiólisis, que es la reacción adversa más típica y grave causada por los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Las manifestaciones clínicas son debilidad muscular, mialgia, anuria, creatina quinasa sérica elevada (CK), etc. , la tasa de incidencia es de alrededor del 1‰. La combinación de estatinas e inhibidores o sustratos de la enzima metabólica de los hepatocitos citocromo Ptso aumentará la incidencia de miopatía, posiblemente porque inhiben el metabolismo de las estatinas y aumentan sus concentraciones plasmáticas. Estos medicamentos incluyen: ciclosporina, eritromicina, claritromicina, nefazodona, antifúngicos e inhibidores de proteasa. Los fibratos y la niacina también pueden aumentar el riesgo de miopatía. [14] 5.2 La púrpura trombocitopénica es una reacción adversa poco frecuente. Según la literatura, un paciente masculino de 43 años con hipercolesterolemia desarrolló equimosis difusas en la cara, el pecho y las extremidades después de tomar simvastatina 10 mg, po, bid por segunda vez. Después del examen, había menos plaquetas.